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科技工作者之家 2019-12-04
来源:iNews
撰文︱王思珍(逻辑神经科学)
来源︱Current Biology
责编︱王思珍(逻辑神经科学)
在许多中枢神经系统神经元中,未成熟的神经突形成轴突,即轴突特化(axon specification),然后进一步形成成熟的轴突。在轴突生长锥(axonal growth cone)内,突出的微管和肌动蛋白丝网络之间的相互作用调节着轴突的生长。
神经元极化(neuronal polarization)是轴突和树突发育形成其独特结构和功能特征的过程,需要对神经元细胞骨架进行重组;然而调控这些变化的分子机制尚不清楚。 轴突及其后续的生长是神经元极化过程中的关键步骤,这是连接大脑的先决条件。
早期研究认为鸟苷三磷酸酶ras同源基因家族成员A(the guanosine triphosphatase(GTPase)ras homolog gene family member A(rhoA)可以在神经元发育过程中调控肌动蛋白网络的稳定。RhoA被认为可以促进神经突尖端肌动蛋白网络的缩合(condensation),并且作为负调节因子调节着轴突特化和轴突生长,因此RhoA在神经极性的建立中起着重要作用。此外,过表达研究表明RhoA在调控轴突发育中发挥着作用,然而它在这一进程中的确切机制尚未确定。
在于2019年10月31日以RhoA Controls Axon Extension Independent of Specification in the Developing Brain为题在线发表在Current Biology上的文章(Article)中,来自德国神经退行性疾病中心(DZNE)Frank Bradke 课题组(第一作者为Sebastian Dupraz博士后)揭示出了RhoA在老鼠轴突生长过程中协调细胞骨架变化的关键作用。
为了研究RhoA在轴突特化中的潜在作用,首先,研究人员采用子宫电穿孔特异性地从小鼠胚胎(孕第13.5天)中敲除了RhoA基因,在小鼠孕第15.5天时,研究人员发现,缺失RhoA基因的神经元的形态与野生型神经元的形态相同,每个细胞都有一个单一的“拖尾过程”(trailing process)。同样地,在全脑RhoA敲除的转基因小鼠中,荧光标记的成年神经元长出了单个轴突,这表明轴突特化(轴突形成前期)不需要RhoA的参与。
上述结果也许暗示了RhoA在轴突形成后期如轴突的延长中的作用。因此,为了验证这种可能性,从孕第12.5天开始,研究人员检测了神经元RhoA敲除的胚胎轴突生长轨迹。到孕第14.5天时,RhoA敲除神经元的轴突较野生型神经元长。类似地,在孕第13.5天胚胎的组织切片和孕第17.5天胚胎的海马神经元中,轴突发育的成像证实了RhoA敲除神经元具有更快的极化和轴突生长速度。
综上所述,研究结果揭示了RhoA在抑制轴突延伸过程中的作用。
那么,紧接着,RhoA在轴突生长中的具体机制是什么呢?Sebastian Dupraz等人对培养的RhoA缺失神经元进行了生化分析,发现肌球蛋白II(myosin II)的活性降低。肌球蛋白II是一种肌动蛋白结合蛋白,可以被RhoA信号通路中一个关键下游效应因子所激活。用肌球蛋白II抑制剂blebbistatin处理培养的野生型神经元可使轴突生长加快,然而,而肌球蛋白II调节亚基MLC2的持续活化过表达可使RhoA缺失神经元的轴突生长减慢。这说明肌球蛋白II是RhoA作用于轴突延长的关键中介物。
肌球蛋白II参与了肌动蛋白-细胞骨架的重塑。在固定了的神经元培养物中进行光丝染色,并用超分辨显微镜进行了观察,发现,在RhoA缺失神经元或经抑制剂blebbistatin处理的的神经元和对照组神经元的生长锥细胞骨架之间存在一些重要的差异。大多数野生型神经元的生长锥中都存在致密的弧形肌动蛋白纤维束(即“肌动蛋白弧”(actin arcs)),这些纤维束可以阻止微管的前伸,但是,只有极少数的RhoA缺失神经元或经抑制剂blebbistatin处理的的神经元中存在这种纤维束。这些神经元中肌动蛋白弧的丢失伴随着微管在生长锥前端的前进速度的加快。经诺考达唑(nocodazole)微管失稳(microtubule destabilization )能够使RhoA缺失神经元轴突生长恢复到野生型水平。
总的来说,此项研究表明,在小鼠中,RhoA通过促进肌球蛋白II驱动的肌动蛋白细胞骨架的变化来调节轴突的延伸,从而限制微管的突出。这些发现不仅能加深我们对关键发育过程的理解,同时,有助于我们找到增强损伤后轴突再生的方法。原文链接
https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(19)31231-X#
来源:MedicineWorld iNews
原文链接:http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIyMjY5MDAwMA==&mid=2247485072&idx=3&sn=40062b12e264514005d5aa1d190d99d8&chksm=e828e92fdf5f6039b83eb4cefc5d42a37165d7e1245ddc90d9ab7fa52888a0de6af032151dc2&scene=27#wechat_redirect
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