耐药可能不是因为青蒿素耐药，而是伴侣药，需要采取更有效的措施

来源：生物学霸

本文来源：iNature

在 1990 年代，整个东南亚对恶性疟原虫疟疾的广泛多药耐药性导致引入了高效的青蒿素联合疗法（ACTs）。 此后，这些药物极大地推动了全球疟疾负担的急剧下降，挽救了数百万人的生命。现在，这些疗法受到东南亚青蒿素耐药性的出现和扩散的威胁。恶性疟原虫的青蒿素耐药性已经出现并在整个大湄公河次区域扩散，其特征是由于环期寄生虫的药敏性降低而导致体内寄生虫清除缓慢。

2019 年 10 月 23 日，中国中医科学院屠呦呦在顶级医学期刊 The Lancet Infectious Disease 在线发表题为「Suboptimal dosing triggers artemisinin partner drug resistance」的点评文章，指出由于青蒿素的 3 天疗程不能治愈感染，因此基于青蒿素的 3 天联合治疗方案依赖于伴侣药物才能完全治愈。

在短期内，应推荐几种在基于对双氢青蒿素 - 哌喹的治疗不能完全反应的寄生虫的地区有效的基于青蒿素的联合疗法（例如青蒿琥酯加吡咯烷和青蒿琥酯加甲氟喹）。从长远来看，我们必须优化当前基于青蒿素的联合疗法，并研究可能增加青蒿素给药时间的方法。专注于三联疗法可能会分散注意力，并且错过在新的并发症出现之前紧急消除疟原虫的关键机会。

另外，2019 年 4 月 24 日，屠呦呦在国际顶级医学期刊新英格兰医学杂志 NEJM（IF=72）在线发表题为「A Temporizing Solution to Artemisinin Resistance」的展望文章，系统总结了最近在治疗疟疾是所遇到的困难，同时给出了解决方案。最后，屠呦呦等人提到，青蒿素被发现及使用四十年后，青蒿素在联合治疗中仍然是抗疟疾药物的首选。因此，屠呦呦等人认为没有什么可以阻止对现有治疗方案的简单调整，包括智能地使用具有相互敏感性的药物组合，从而最大限度地发挥我们对抗疟疾的最强武器的潜力。

图片来源：Lancet Infectious Disease

基于青蒿素的 3 天联合治疗方案是大多数无并发症疟疾病例的首选治疗方法。它们的功效依赖于青蒿素来清除大部分疟原虫。青蒿素的作用机制需要通过血红素激活，导致对寄生虫蛋白的混杂靶向，从而确保了提供无与伦比的抗寄生虫活性的特异性和效力。

从循环中清除青蒿素的速度相对较快（通常在几个小时内，具体取决于衍生物和制剂），这是抗疟原虫的弱点。这种相对短期的药物暴露导致选择了一些寄生虫，这些寄生虫在 kelch13 基因的螺旋桨结构域携带突变，这些突变与发育的扩展环阶段有关。

由于青蒿素的 3 天疗程不能治愈感染，即使是那些所谓的青蒿素敏感寄生虫也不能治愈，因此基于青蒿素的 3 天联合治疗方案依赖于伴侣药物才能完全治愈。如大湄公河次区域的 Rob van der Pluijm 及其同事报道，当面对生命周期发生变化的寄生虫时，与治疗失败相关的伴侣耐药性便归因于所谓的青蒿素耐药性，这是欠考虑的。当双氢青蒿素 - 哌喹治疗不能治愈感染时，van der Pluijm 及其同事发现，双氢青蒿素 - 哌喹 - 甲氟喹的新组合可提高疗效。

必须立即采取更有效的措施。在短期内，应推荐几种在基于对双氢青蒿素 - 哌喹的治疗不能完全反应的寄生虫的地区有效的基于青蒿素的联合疗法（例如青蒿琥酯加吡咯烷和青蒿琥酯加甲氟喹）。从长远来看，我们必须优化当前基于青蒿素的联合疗法，并研究可能增加青蒿素给药时间的方法。专注于三联疗法可能会分散注意力，并且错过在新的并发症出现之前紧急消除疟原虫的关键机会。

SK 是 WHO 疟疾治疗指南小组的成员。该小组制定了有关疟疾治疗的全球指南，其中包括有关青蒿素联合疗法的决定。这里表达的观点是个人观点，并不代表世界卫生组织的建议。所有其他作者均声明没有利益冲突。

封面来源：The Lancet Infectious Disease

参考资料：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1473309919305353?via%3Dihub

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1473309919303913