Dev Cell背靠背：阙建文团队等揭示气管食管分离的分子机制

来源：BioArt

在成体中消化道和呼吸道是由两根不同管道构成的，气管在前，食管在后。可是在发育过程中，这两根管道是从同一根管子（称为前肠）分裂而来的。其中前部发育成气管和肺，后部发育成食管。如果分裂出现问题就会带来先天性的食管闭锁伴/不伴气管-食管瘘，影响大约3000个新生儿中的1个。目前为止有几个基因异常（比如转录因子SOX2）在人群中与这个先天性疾病相关。但是早期在细胞和组织水平上气管/食管是如何分离的仍然不清楚。

2019年12月6日，在Developmental Cell杂志上有两篇背靠背文章同时对这个细胞机理进行了报道。其中一篇是来自于哥伦比亚大学医学院阙建文教授领衔的团队，题目为Isl1 Regulation of Nkx2.1 in the Early Foregut Epithelium Is Required for Trachea-Esophageal Separationand Lung Lobation。

早期的研究表明，一些信号通路因子及转录因子在前肠前后发布不对称。有些在前肠的前部富集（比如信号因子Shh和转录因子Nkx2.1），有些则在前肠的后部富集（比如信号因子Noggin和转录因子SOX2）。

阙教授团队根据比较早期气管和食管的基因表达发现一些新的信号因子和转录因子。这些因子包括转录因子ISL1在前肠的前后也有差异性表达。结合爪蟾和小鼠模型团队发现敲除ISL1也会引起食管闭锁伴气管-食管瘘。

更重要的是，团队发现在前肠的前后交界处有一群特殊的细胞。这群细胞分布在前肠两侧，共同表达前后富集的基因（比如Sox2, Nkx2.1 和Isl1 ）。阙教授把这群细胞命名为midline epithelial cells-MECs（前后交界上皮）。MECs 从两侧向管腔中心迁移，形成纵隔将前肠前段分成气管和食管。在迁移过程中，MECs表现出很强的可塑性。通过细胞追踪（lineage tracing）团队发现气管来源的细胞会并入食管上皮，而一些食管来源的细胞并入气道上皮。

团队随后发现，只要把Isl1在MECs 里敲除即可导致食管闭锁伴气管-食管瘘。有意思的是 MECs 里，Isl1调节 Nkx2.1的基因表达。当Isl1被敲除后，Nkx2.1表达水平下降。这个调控机制在NKX2.1表达的细胞系（MLE-15）也得到了进一步的验证。 

值得一提的是，虽然目前还没有报道说食管闭锁伴气管-食管瘘病人有ISL1 基因突变，但有些食管闭锁病人存在染色体缺失，而缺失的染色体片段中包含ISL1基因。因此阙教授的发现为将来气管食管分离的研究提供一定的方向，并具有重要的临床意义。

这篇文章的第一作者Eugene Kim是阙教授的博士研究生。第二作者蒋明博士最近被浙江大学医学院以青年千人引进，开始自己的独立教授研究，而第四作者章咏春博士也将会于明年春天在浙江大学开始自己的独立研究。

另一篇文章来自于辛辛那提儿童医院的Aaron Zorn课题组，题目为Endosome-Mediated Epithelial Remodeling Downstreamof Hedgehog/Gli Is Required for Tracheoesophageal Separation。该团队利用爪蟾和小鼠模型证明Shh/Gli通路在MECs形成纵隔后气管和食管的彻底分离中起着重要的作用。他们的研究发现Gli会调节上皮细胞的重塑。两篇文章可以说是相得益彰，在组织和细胞水平上推动了气管食管分离的机制研究。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2019.11.002

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2019.11.003