Cell ： 神经免疫重要进展——皮肤TRPV1神经元可激活17型预防免疫系统

来源：BioArt

撰文 | 我的闺蜜老红帽

《诗经》曰：“相鼠有皮”（注：仅指字面意思）。作为机体的首席防御器官，皮肤行使着感知外界冷热变化，感受压力疼痛，抵御入侵的细菌病毒等等重要功能。那么，皮肤如何发挥功能呢？通常认为，除了表皮细胞，皮肤上有两类细胞：一类是神经元，它可以伸出触手一样的神经末梢，遍布皮肤，这些触手，有的感受温度，有的感受压力，而表达TRPV1这一分子的神经元，专门感受物理疼痛，并且把疼痛的感觉传至脊椎和大脑【1】；另一类是免疫细胞，在有外界细菌病毒入侵，或者是自身发生病变时，它们迅速集结，释放细胞因子，抵御外敌，与此同时，还会将敌人的信息以及应对方式记录下来，下次再有同样敌人，皮肤就可以进行更为迅速有效的反应，这就是所谓的“预防免疫”【2】。

那么，神经元和免疫细胞之间存在相互关系么？

近日，匹兹堡大学（University of Pittsburgh）Daniel H. Kaplan团队在Cell上发表文章Cutaneous TRPV1+ Neurons Trigger Protective Innate Type 17 Anticipatory Immunity，揭示了皮肤下神经元细胞可以触发免疫细胞17型免疫反应。

研究人员人员在小鼠TRPV1神经元中植入光敏元件，激光照射特定的皮肤区域，这一区域的神经元就会被激活。作者照射小鼠耳朵后，发现耳朵出现了红肿等炎症症状，也就是说，在没有任何外伤或者是病菌入侵情况下，仅TRPV1神经元的活化，就足以启动免疫系统了。

接下来，作者想知道是免疫系统的哪部分细胞被启动了。通过组织染色和显微镜技术，作者发现激光照射后，大量免疫细胞被募集到照射区域。再利用流式细胞术，鉴别出这些细胞主要是γδT细胞，CD4+T细胞和中性粒细胞，而这些是17型免疫被启动的标志。

17型免疫，特指可以分泌白介素17（IL-17）这一细胞因子的免疫细胞发生活化。接下来，作者进一步确认，照射区域的γδT细胞和CD4+T细胞的确分泌了大量IL-17。与此同时，作者通过腹腔给小鼠注射可以拮抗IL-17功能的IL-17抗体，耳朵皮肤TRPV1神经元活化而造成的炎症也大大减轻了。这些结果说明，TRPV1神经元活化足以激活17型免疫反应。

那么，接下来的问题是，神经元是如何激活17型免疫的？

神经元通常通过释放神经递质起作用，而CGRP（calcitonin gene-related peptide）是TRPV1神经元主要释放的神经递质。作者发现，激光照射后，小鼠脊椎和耳朵照射区域的神经元都释放了大量的CGRP。与此同时，注射了CGRP拮抗剂的小鼠，17型免疫的活化大大减弱。综上所述，TRPV1神经元活化后，释放大量神经递质CGRP，接下来，CGRP募集免疫细胞，诱导IL-17分泌，启动17型免疫。

最后，作者想知道，TRPV1神经元活化所引起的17型炎症，对机体其它部分存在影响么？

作者发现，小鼠耳朵照射区域的临近区域，血液流动更为剧烈，神经元发生活化，CGRP分泌量增加，随之17型免疫也启动了。这一反应是如何造成的呢？作者引入钠离子通道抑制剂bupivacaine，这种药物可以抑制神经元将信息通过反射弧传递给其它神经元。作者发现，注射这种药物的小鼠，照射区域临近区域的TRPV1神经元活化，CGRP释放以及17型炎症反应都大大减弱，也就是说，正如下图所示，皮肤在受到刺激后，受刺激区域TRPV1神经元活化，释放CGRP，启动17型免疫反应，与此同时，活化的神经元可以通过反射弧，活化临近区域TRPV1神经元，启动临近区域的17型免疫反应。这一“预防式”活化，可以更快更好的抵御外来入侵，对机体具有十分积极的意义。

机体有机，有序，牵一发而动全身；各个系统之间相互影响调控，相辅相成，更加多快好省行使使命。神经系统与免疫系统之间的相互作用，是目前生物学研究的热点之一。作者将目光聚集在皮肤这一重要防御器官，发现TRPV1这一类神经元可以有效的启动活化区域以及临近区域的17型免疫反应。

当然了，这一成果铺展开来，还有许多问题悬而未决，比如，17型免疫反应启动之后，众多免疫细胞集结，释放包括IL-17在内的诸多细胞因子，皮肤微环境发生变化，这对神经元或神经系统本身，还有对皮肤其它细胞，比如上皮细胞等，会有什么影响呢？再比如，TRPV1神经元活化后，通过反射弧将信息传递至脊柱和大脑，脊椎和大脑会做如何反应呢？还比如，作者的工作基本上都是小鼠在正常生理状态下完成的，那么，在病理状态下，比如外伤，病菌入侵，皮肤病以及红斑狼疮等自身免疫病情况下，神经元和17型免疫做如何反应呢？扩大来说，皮肤神经系统是否仍旧启动免疫系统？如何启动？总而言之，神经免疫这一领域问题颇多且颇为有趣，若能解决一二，可为我们更加深入了解机体，更加精准有效解决人类生存发展诸重大问题添砖加瓦。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.022

参考文献

1. Julius, D., and Basbaum, A.I. (2001). Molecular mechanisms of nociception. Nature 413, 203–210.

2. Kashem, S.W., and Kaplan, D.H. (2016). Skin Immunity to Candida albicans. Trends Immunol. 37, 440–450.