Nature一周论文导读：2021年5月20日

生物学.Biology Somatic mutation landscapes at single-molecule resolution：单分子分辨率体细胞突变景观。本研究开发出一种双重测序方法NanoSeq，单个DNA分子每十亿碱基对的错误率可低于5个，可不依赖克隆性地研究任何组织的体细胞突变。研究发现分化的血液和直肠细胞突变负荷和特征与其对应干细胞相似。有丝分裂后的神经元中以恒定速度积累体细胞突变，速度与有丝分裂活跃组织相似。这一全新方法将改变对体细胞突变的认识，使大规模非侵入性研究成为可能。

Mouse prefrontal cortex represents learned rules for categorization：小鼠前额叶皮层表征学习到的分类规则。感知刺激的分类能力是动物在复杂环境中生存的关键，记住各种类别赋予动物极大的行为灵活性和计算优势。本研究重复成像小鼠前额叶皮层的单个细胞活动，调查整个学习过程中神经元分类表征的形成过程，发现其中的神经元在学习类别选择性时表现出不同的动态变化，并差异性参与后期的规则转换。研究揭示了一种渐进式过程，表明内侧前额叶皮层是视觉分类特异性语义记忆的一部分。

Discovery, characterization and engineering of ligases for amide synthesis：可用于酰胺合成的连接酶的发现、表征和工程化。冠菌素酶的生物合成中，适用于催化冠菌酸和氨基酸偶联的酶性质尚不清楚。本研究表征了一类酶家族——冠菌酸连接酶（CfaLs）并解析出其结构。研究人员发现CfaL也会生成茉莉基-L-异亮氨酸（JA-Ile），表明Jar1和CfaL独立演化以催化同样的反应。同时进一步证明了CfaL酶可用来合成不同类型的酰胺。该结果揭示了CfaL有潜力广泛应用于农业化学、药学和其他领域进行合成。

In vivo CRISPR base editing of PCSK9 durably lowers cholesterol in primates

PCSK9的体内CRISPR基础编辑可持久降低灵长类动物的胆固醇。将基因编辑器应用于患者之前，在非人类灵长类动物的靶器官中进行持久编辑是一个关键步骤。研究证明了使用脂质纳米颗粒在体内传递的CRISPR碱基编辑器可以有效且精确地修改活食蟹猴的疾病相关基因。该研究除了能够降低低密度脂蛋白胆固醇和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病，还为CRISPR碱基编辑器如何有效地应用于肝脏和其他器官治疗靶基因的精确单核苷酸变化提供了一个概念证明。

Distinct fission signatures predict mitochondrial degradation or biogenesis：不同的分裂特征预测线粒体降解或生物发生。线粒体分裂既可生成新线粒体，也可清除失能线粒体，但现有模型尚不能确定这两种命运的决定方式。本研究通过活细胞结构光照明显微技术解析了非洲绿猴Cos-7细胞和小鼠心肌细胞中的线粒体分裂活动，发现两种于功能和机制上不同的分裂模式。这两种模式都由DRP1介导，从末端分裂的线粒体将受损材料以小线粒体形式排出并进行线粒体自噬，和从中间分裂的线粒体则进行线粒体增殖。理解线粒体的分裂和调节机制有助于研发靶向线粒体的新型疗法。

Neuronal enhancers are hotspots for DNA single-strand break repair：神经元增强剂是DNA单链断裂修复的热点 。DNA修复缺陷常导致神经发育和神经退行性疾病，但人们对神经元中病变的积累以及它们是在整个基因组还是在特定位点积累尚不清楚。研究发现有丝分裂后的神经元在基因组的特定位置意外地积累了高水平的DNA单链断裂(SSBs)。这些SSBs通过PARP1和XRCC1依赖的机制修复。这些数据证实了特定位点和细胞类型SSB修复，揭示了神经元中局部和持续的DNA损伤，对SSB修复缺陷患者出现的神经退行性表型提出了一种解释。

Structure and dynamics of a mycobacterial type VII secretion system：分枝杆菌VII型分泌系统的结构和动力学。结核分枝杆菌是人类最严重传染病的致病因素之一，其VII型分泌系统是该病原体致病的关键。本研究解析出结核分枝杆菌完整T7SS内膜复合物结构，阐释了包含165个跨膜螺旋的2.32-MDa ESX-5组装重构并在MycP5蛋白酶作用下稳定下来的过程，强调了MycP5蛋白酶对于复合物完整性的重要作用。最终揭示了先前从未描述的蛋白转运机制。

Structure of human telomerase holoenzyme with bound telomeric DNA：结合端粒DNA的人源端粒酶全酶的结构。在人类胚胎发生和癌症中，端粒酶会被上调，导致端粒功能损伤的突变有致病风险。本研究解析出结合端粒DNA的人源端粒酶全酶冷冻电镜结构，揭示了端粒活跃位点的关键DNA和RNA结合界面，以及改变端粒酶活性的突变位置。在全酶中发现了组蛋白H2A-H2B二聚体，与端粒RNA基序结合，在端粒RNA折叠和功能中发挥作用。该结果为人类端粒酶的组装和活跃位点提供了结构细节，有助于研发靶向该酶的治疗药物。

Structures of telomerase at several steps of telomere repeat synthesis：端粒重复序列合成几个步骤中的端粒酶结构。端粒酶维持基因组完整，其激活或者失调都是人类寿命、干细胞更新和癌症进展的关键。本研究解析了核苷酸添加的不同步骤中含有端粒DNA的活化四膜虫端粒酶的冷冻电镜结构，端粒酶逆转录酶（TERT），TER和DNA之间的互作揭示了核苷酸添加过程中5’和3’模板边界的确定、模板-DNA双体的加工和产物链的分离。TERT和端粒酶蛋白质p50之间的结构和结合界面决定了激活端粒酶和募集至端粒的保守相互作用。

A lysine–cysteine redox switch with an NOS bridge regulates enzyme function：通过NOS桥连接赖氨酸-半胱氨酸作为氧化还原开关调控酶工程。半胱氨酸残基之间的二硫键对于蛋白质结构和稳定性发挥重要作用，可作为样化还原开关调控蛋白质功能。本研究发现NOS桥连接的赖氨酸-半胱氨酸残基之间的共价交联，在淋病奈瑟氏菌转醛醇酶中作为变构氧化还原开关。X射线结构分析揭示了其弹簧支撑机制，在氧化还原激活时引导结构性弛豫。该发现为研发靶向赖氨酸-半胱氨酸氧化还原开关的新型药物和抗体提供新思路。

新冠疫情。COVID-19

Clofazimine broadly inhibits coronaviruses including SARS-CoV-2：氯法齐明广泛抑制包括SARS-CoV-2在内的冠状病毒。本研究表明一种具有良好安全性的抗麻风药物——氯法齐明可抑制几种冠状病毒的活性，在一系列体外系统中，能拮抗新冠病毒SARS-CoV-2和中东呼吸综合征病毒MERS-CoV的病毒复制。在仓鼠模型上预防性或治疗性使用氯法齐明可减少肺部病毒载量和粪便中的病毒脱落，同时缓解病毒感染相关炎症。研究数据证明氯法齐明可能应用于协助控制新冠疫情甚至未来可能的冠状病毒疾病。

Bispecific IgG neutralizes SARS-CoV-2 variants and prevents escape in mice

双特异性IgG可中和小鼠体内SARS-CoV-2突变株并预防免疫逃逸。靶定SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合结构域（RBD）的中和抗体是治疗COVID-19最有效的方法。本研究基于两个COVID-19康复患者产生的抗体C121和C135，开发出双特异性IgG1样分子CoV-X2。该分子可同时结合RBD上两个独立位点，中和野生型SARS-CoV-2及关切变种，以及由亲代单克隆抗体产生的免疫逃逸突变体。CoV-X2可保护小鼠避免疾病并抑制病毒逃逸。该结果表明双特异性抗体的可行性和有效性。

物理学.Physics

Iron and nickel atoms in cometary atmospheres even far from the Sun：远离太阳的彗星大气中发现铁和镍原子。在彗星内，铁（Fe）和镍（Ni）存在于彗星尘埃颗粒或者金属和硫化物颗粒中，但目前尚未在彗星的气态彗发中发现携带Fe和Ni的分子。本研究通过分析不同组成和来源的大型彗星样本高分辨率紫外线-光谱，发现在彗星大气中，即使远离太阳，存在中性Fe I和Ni I发射线。两者的丰度与太阳系内典型丰度比截然相反，处于同一量级水平。

Gaseous atomic nickel in the coma of interstellar comet 2I/Borisov：星际彗星2I /Borisov慧发中的气态原子镍。当温度超过700开尔文，彗星中的富金属尘土颗粒会升华为金属蒸气，但目前气态金属的观测仅限于明亮的掠日彗星和一些巨型系外彗星。本研究报告了2I/Borisov 慧发中原子镍蒸气的光谱观测，发现其中的镍似乎来自某一短暂存在（一个天文单位上不到600秒）的含镍分子，而镍原子的产生速率则为每秒 0.9 ± 0.3 × 1022个。该气相镍的检测与最近对太阳系彗星慧发中镍的识别相吻合。

Tunable non-integer high-harmonic generation in a topological insulator：拓扑绝缘体中可调谐非整数高次谐波的生物。具有不变量的拓扑非平庸物质据测支持非常规高次谐波生成。本研究在实验条件下展示了三维拓扑绝缘体碲化铋高次谐波的生成过程。太赫兹驱动场的频率可显著区分体块和拓扑表面高次谐波的生成，通过改变载波包络相位，所观测到的阶次可被连续转换为驱动频率的任意非整数倍。该研究为探索强场调控中的拓扑学和相对论量子物理学提供新平台。

Chemistry-化学.Precision test of statistical dynamics with state-to-state ultracold chemistry：使用最先进的超冷化学精准检测统计动力学

超低温条件下发生的化学反应可有效检测量子化学和散射理论的基础，表现出高度复杂的动力学。本研究报告了2KRb → K2 + Rb2反应中的完整产物状态分布。超冷手段制备反应物让研究人员完全控制初始量子自由度，而结果与基于统计理论状态计数模型完全一致，并揭示了若干偏离的状态对，还观测到最接近发热极限状态对产物逃逸的强烈抑制。该测量的完整性成为了量子动力学计算的新基准。

Environmental science-环境.Overwintering fires in boreal forests：北方森林的越冬大火。森林大火一般发生在火灾季节，但有些火势呈现“越冬”现象，它们在非火灾季节暗燃直到来年春季骤变为大火，该现象的决定因素和影响范围尚不明晰。本研究通过对北美地区森林监测数据进行分析，发现越冬火灾与当年夏季高温导致的大火及其在深层有机土壤中的燃烧有关。该研究结论将有助于火灾管理机构对火情进行早期监控，进而降低碳排放并节约消防支出。

来源：科研圈