突破，连发2篇！复旦大学樊嘉及臧荣余分别发现肝癌及卵巢癌新的治疗方法

我国肝细胞癌负担较高，乙型肝炎病毒（HBV）感染是主要致病因素。肝细胞癌患者预后不良，临床需求未得到满足。2-3 期 ORIENT-32 研究旨在评估信迪利单抗（sintilimab，一种 PD-1 抑制剂）加 IBI305（一种贝伐单抗生物仿制药）与索拉非尼作为不可切除的 HBV 相关肝细胞癌的一线治疗。

2021年6月15日，复旦大学樊嘉团队在Lancet Oncology （IF=32.96）在线发表题为“Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2–3 study”的研究论文，该研究是随机、开放标签的 2-3 期研究在中国 50 个临床中心进行。年龄在 18 岁或以上、经组织学或细胞学诊断或临床证实为不可切除或转移性肝细胞癌、既往未接受全身治疗且ECOG体能状态为 0 或 1 的患者有资格入选。

该研究在2019 年 2 月 11 日至 2020 年 1 月 15 日期间，招募了 595 名患者：24 名直接参加了 2 期安全试验，571 名随机分配到信迪利单抗-贝伐珠单抗生物仿制药（n=380）或索拉非尼（n=191）。该研究发现在中国不可切除的 HBV 相关肝细胞癌患者的一线治疗中，信迪利单抗加 IBI305 与索拉非尼相比，显示出显著的总生存期和无进展生存期获益，且安全性可接受。这种联合方案可为此类患者提供一种新的治疗选择。

另外，2021年3月8日，复旦大学臧荣余团队在Lancet Oncology  在线发表题为“Secondary cytoreduction followed by chemotherapy versus chemotherapy alone in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (SOC-1): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial”的研究论文，该研究该研究旨在评估二次减瘤手术后再进行化疗与单独化疗在该患者群体中的疗效。在铂敏感复发卵巢癌患者中，二次减瘤手术后再进行化疗的无进展生存期明显长于单纯化疗的，应辅导患者选择在专业中心进行二次减瘤手术。总之，SOC-1研究是中国妇科肿瘤医生历经十四年潜心设计、克服种种现实困难、完成度颇高的中国第一项卵巢癌手术相关的III期随机对照临床研究，为复发卵巢癌二次手术提供了更高级别的循证医学证据，并有望在未来改变复发卵巢癌的临床实践。中国SOC-1研究，否定了美国研究的结论，作为第一篇正式发表的学术论文，首次肯定了复发卵巢癌手术是有价值的，并创新了复发卵巢癌诊疗模式：首次证明手术获益的最大人群，但同时警示不恰当的手术反而有害，并指明适合每个复发卵巢癌患者的治疗路径。

肝细胞癌是原发性肝癌的主要类型，也是全球癌症相关死亡的第四大原因。乙型肝炎病毒 (HBV) 感染是肝细胞癌的主要致病因素，中国 HBV 感染率很高，估计新病例和死亡人数约占全球病例和死亡人数的一半。

索拉非尼（Sorafenib）和乐伐替尼（lenvatinib）是多激酶抑制剂，被批准用于晚期肝细胞癌患者的一线治疗。然而，靶向药物的疗效适中，并且它们带来的生存获益有限。此外，索拉非尼在 HBV 相关肝细胞癌患者中的疗效低于未感染 HBV 的患者。

包括 PD-1 和 PD-L1 抑制剂在内的免疫疗法已在各种癌症中显示出临床益处，并且多项研究表明，抗 PD-1 抗体在既往接受过治疗的肝细胞癌患者中具有令人鼓舞的临床活性。然而，多项 3 期研究并未显示抗 PD-1 单药治疗与肝细胞癌一线或二线治疗的标准治疗相比具有优势。

除了在血管生成中发挥作用外，VEGF 抑制剂还对 VEGF 介导的免疫抑制具有减弱作用。免疫检查点抑制剂和抗 VEGF 抗体的联合治疗一直是治疗许多实体瘤（包括肝细胞肿瘤）的有效策略。IMbrave 150 研究显示，作为不可切除肝细胞癌的一线治疗，atezolizumab 加贝伐珠单抗（bevacizumab）的临床益处优于索拉非尼单药治疗。 

基于该研究的结果，atezolizumab-bevacizumab 最近获得了美国食品和药物管理局、中国国家药品监督管理局（NMPA）、欧洲药品管理局和其他监管机构在不可切除肝细胞癌的一线治疗中的批准管理。考虑到 PD-1 和 PD-L1 抑制剂在不同肿瘤类型中的治疗效果存在差异，抗 PD-1 抗体和抗血管生成剂的联合治疗可能是肝细胞癌患者的潜在一线治疗方法.

Sintilimab 是一种选择性抗 PD-1 抗体，可抑制 PD-1 与其配体之间的相互作用，并已被 NMPA 批准用于治疗复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤以及治疗不可切除的局部晚期或转移性与培美曲塞（pemetrexed ）和铂联合使用时的非鳞状非小细胞肺癌。该研究旨在评估sintilimab加 IBI305 （经 NMPA 批准的贝伐珠单抗生物仿制药）的疗效和安全性，对比索拉非尼作为不可切除的肝细胞癌患者的一线治疗。

该研究是随机、开放标签的 2-3 期研究在中国 50 个临床中心进行。年龄在 18 岁或以上、经组织学或细胞学诊断或临床证实为不可切除或转移性肝细胞癌、既往未接受全身治疗且ECOG体能状态为 0 或 1 的患者有资格入选。在研究的第 2 阶段部分，患者接受静脉内信迪利单抗（每 3 周 200 毫克）加静脉内 IBI305（每 3 周 15 毫克/千克）。在第 3 阶段，患者被随机分配 (2:1) 接受信迪利单抗加 IBI305（信迪利单抗-贝伐珠单抗生物仿制药组）或索拉非尼（400 mg，每天两次口服；索拉非尼组），直到疾病进展或出现不可接受的毒性。该研究第 3 阶段部分的共同主要终点是总生存期和独立放射学审查委员会 (IRRC) 根据意向治疗中实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版评估的无进展生存期人数。该研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，NCT03794440。

该研究在2019 年 2 月 11 日至 2020 年 1 月 15 日期间，招募了 595 名患者：24 名直接参加了 2 期安全试验，571 名随机分配到信迪利单抗-贝伐珠单抗生物仿制药（n=380）或索拉非尼（n=191）。在试验的第 2 阶段部分，24 名患者接受了至少一剂研究药物，客观反应率为 25·0%。根据第 2 阶段部分的初步安全性和活性数据，其中 24 名患者中有 7 名（29%）发生了 3 级或更严重的治疗相关不良事件。

在数据截止时（2020 年 8 月 15 日），信迪利单抗-贝伐珠单抗生物仿制药组的中位随访时间为 10·0 个月（IQR 8·5-11·7），在索拉非尼组是10·0 个月（8·4-11·7 )。信迪利单抗-贝伐珠单抗生物仿制药组患者的 IRRC 评估中位无进展生存期4·6 个月 [95% CI 4·1-5·7]），比索拉非尼组患者（2·8 个月）显著更长[2·7-3·2]；分层风险比 [HR] 0·56。

在对总生存期的第一次中期分析中，信迪利单抗-贝伐珠单抗生物仿制药显示出比索拉非尼显著更长的总生存期。最常见的 3-4 级治疗出现的不良事件是高血压（信迪利单抗-贝伐珠单抗生物仿制药组 380 名患者中的 55 [14%] 和索拉非尼组 185 名患者中的 11 [6%]）和掌跖红斑感觉异常综合征（无对 22 [12%]）。信迪利单抗-贝伐珠单抗生物仿制药组 123 名 (32%) 患者和索拉非尼组 36 名 (19%) 患者出现严重不良事件。信迪利单抗-贝伐珠单抗生物仿制药组中有 6 名 (2%) 患者发生了导致死亡的治疗相关不良事件（1 名肝功能异常患者、1 名肝功能衰竭和胃肠道出血患者、1 名间质性肺病患者、1 名肝功能衰竭和高钾血症患者，1例上消化道出血患者，1例肠扭转患者）和索拉非尼组2例（1%）患者（1例胃肠道出血患者，1例不明原因死亡患者）。

总之，该研究发现在中国不可切除的 HBV 相关肝细胞癌患者的一线治疗中，信迪利单抗加 IBI305 与索拉非尼相比，显示出显著的总生存期和无进展生存期获益，且安全性可接受。这种联合方案可为此类患者提供一种新的治疗选择。

来源：iNature