Science子刊：陈列平教授团队新发现，激活PD1-H有望治疗狼疮！

来源：生物谷

免疫系统具有一系列调节因子，用于防止它攻击宿主自身的组织，然而，当免疫系统中错综复杂的制衡受到破坏时，人体就会发生自身免疫性疾病。

系统性红斑狼疮（SLE）和皮肤盘状红斑狼疮（DLE）是两种自身免疫性疾病，它们的共同特征是对自身蛋白产生不适当的免疫反应：在系统性狼疮中，免疫系统攻击多种器官，而皮肤型狼疮表现为明显的皮肤畸形。但决定狼疮发病机理和进展的关键因素在很大程度上仍然未知。

近期，在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学的研究人员通过基因敲除培育出了缺乏免疫抑制性受体PD-1H（也称为VISTA或B7-H5）的BALB/c小鼠，这些PD-1H敲除小鼠会产生类似于人类两种狼疮形式（系统性狼疮和皮肤狼疮）的全身性自身免疫性疾病和皮肤自身免疫性疾病，并且更易受降植烷（pristane）诱导的自身免疫的影响。

相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“PD-1H (VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus”。

狼疮患者的皮肤样本显示出免疫系统基因活性增强，图片来自Chen Lab。

这些发现表明PD-1H功能受损会引起对皮肤和器官的破坏性免疫系统攻击，这正是自身免疫性疾病狼疮的典型特征。

此外，这些PD-1H敲除小鼠的皮肤狼疮病灶聚集着浆细胞样树突细胞（pDC），这与人皮肤盘状红斑狼疮中的情形相类似。

通过使用质谱流式细胞技术（mass cytometry），陈列平教授及其团队鉴定出促炎性中性粒细胞是缺乏PD-1H的小鼠体内皮肤狼疮病灶中至关重要的早期免疫浸润细胞。

他们还发现，PD-1H在人类系统性红斑狼疮、皮肤盘状红斑狼疮病灶和MRL/lpr狼疮小鼠模型的皮肤狼疮病灶中的免疫细胞表面上高度表达。向MRL/lpr狼疮小鼠给予激活PD-1H的单抗可减少皮肤症状和包括自身抗体、炎性细胞因子和趋化因子在内的某些自身免疫性标志物，并且降低免疫细胞增殖。

此外，T细胞和骨髓细胞（包括中性粒细胞和pDC）表面上的PD-1H均可以传递抑制信号，从到导致T细胞和骨髓细胞的活化和功能下降，因此这就表明PD-1H是T细胞和骨髓细胞表面上的抑制性受体。

论文通讯作者、耶鲁大学免疫生物学教授、皮肤病学教授和医学教授陈列平（Lieping Chen）说，“PD-1H分子明显地参与抑制狼疮，但是它似乎具有选择性，这是因为它在其他几种自身免疫性疾病中没有相同的作用。”

PD-1H在分子上是更常见的PD-1分子的同源物，而且PD-1也有助于抑制免疫系统反应。免疫检查点阻断药物（也称为免疫检查点抑制剂）通过阻断T细胞表面上的免疫检查点PD-1和CTLA-4来对癌症发起免疫攻击，可有效地治疗很多癌症。几家实验室曾试图将PD-1H用作癌症治疗方法，但迄今为止并未取得成功。

陈列平教授是鉴定和开发PD-1抑制剂的先驱之一。他认为此次研究的发现表明，在狼疮患者中，PD-1H是狼疮的发病机理和进展的关键因子。当它的功能受损时，这些患者很容易受到免疫系统对皮肤和多种器官的攻击。而PD-1H激活可能恢复狼疮患者体内的免疫平衡，因而潜在有效地治疗系统性狼疮和皮肤性狼疮。

陈列平教授说，当前针对狼疮患者的治疗选择非常有限，但是这些新发现提示或可通过一种称为蛋白融合的方法模拟PD-1H，通过恢复这种功能损伤调节因子的功能，也许能为治疗狼疮提供急需的新疗法，有助于控制免疫系统和抵抗这种疾病。这些研究结果或许还有助于解释狼疮的起源。

参考资料：
1.Xue Han et al. PD-1H (VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aax1159.
2.Flipping the script on novel cancer therapy leads to insights into lupus
https://medicalxpress.com/news/2019-12-flipping-script-cancer-therapy-insights.html