中山大学郭剑平等揭示了铜能激活致癌信号通路，促进肿瘤的发生学术资讯

铜在代谢平衡中起着举足轻重的作用，但它在人类肿瘤发生中的潜在作用还不太明确。

2021年7月18日，来自中山大学郭剑平和哈佛医学院Wei Wenyi等研究团队在Advanced Science上在线发表了题为“Copper PromotesTumorigenesis by Activating the PDK1-AKT Oncogenic Pathway in a CopperTransporter 1 Dependent Manner”的研究论文，揭示了铜能激活磷酸肌苷3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（PKB，也称AKT）致癌信号通路，促进肿瘤的发生。

金属离子已被证实在人体发育、酶的激活和代谢平衡中发挥着关键作用。因此，金属离子的异常平衡在病理上导致了大量的人类疾病，包括神经退行性疾病和癌症。例如，缺钙与肿瘤的发生有关，而补充钙和维生素D可以减少癌症的发生。

此外，已发现铁的升高在一定程度上通过产生活性氧化物质（ROS）促进肿瘤的发生，而铜通过促进肿瘤血管生成促进肿瘤的发生。通过结合Unc-51类自噬激活激酶（ULK1/2）调节自噬，或分别通过结合细胞外信号调节激酶（MEK）和Erb-B2受体酪氨酸激酶2驱动的细胞运动介质（Memo）调节细胞生长。

PI3K-PDK1-AKT轴的过度激活是人类各种疾病（包括糖尿病和癌症）中细胞增殖、生存、抗药性和代谢平衡的核心模块，这一点已得到充分证实。更重要的是，PI3K-AKT信号通路的基因改变，包括磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸3-激酶催化亚单位α（PIK3CA）、RAS和AKT的功能增益突变。磷脂酶和Tensin同源物（PTEN）、神经纤维瘤病1型（NF1）和Von Hippel-Lindau综合征（VHL）的缺失/功能缺失突变都赋予AKT激酶活性和肿瘤发生的致癌功能。

最近，肿瘤微环境的变化，如缺氧（hypoxia）或活性氧（ROS）压力，也被强调通过不同的机制激活AKT。然而，金属离子影响AKT激酶活性和致癌功能的生理作用并没有完全确定。

该研究通过对精神离子的筛选，发现铜可以铜转运体（CTR1）依赖的方式强烈激活AKT激酶。从机制上讲，铜可以结合PDK1，促进其与AKT的相互作用，并以依赖PI3K的方式激活AKT的致癌信号。通过耗尽铜转运体1（CTR1）或通过使用铜螯合剂阻断铜轴，可以减少AKT信号，并减少肿瘤的发生。CTR1在乳腺癌中异常升高，并受到NEDD4 like E3泛素蛋白连接酶（Nedd4l）通过泛素化和后续降解介导的负向调节。因此，Nedd4l通过抑制CTR1-AKT信号传导显示出肿瘤抑制功能。

总之，这些发现共同证明了Nedd4l-CTR1信号通路以铜-PDK1结合的方式对AKT激酶的微妙调节，并强调了通过靶向CTR1-铜通路打击AKT驱动的癌症的潜在策略。

来源：iNature

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