卓敏团队揭示催产素治疗慢性疼痛和消除焦虑的作用机制

北京时间2021年7月20日晚23时，加拿大皇家科学院院士卓敏团队在Cell Reports发表研究论文——“Oxytocin in the anterior cingulate cortex attenuates neuropathic pain and emotional anxiety by inhibiting presynaptic long-term potentiation”。该研究揭示了催产素消除焦虑、治疗慢性疼痛的作用机制。论文单位包括青岛国际院士港、西安交通大学、加拿大多伦多大学等。

慢性疼痛是一种严重的临床疾病，除单纯的疼痛感之外，还会引发焦虑、抑郁、恐惧等负性情绪，进而反向增加患者的疼痛感，形成疼痛-负性情绪-深度疼痛的恶性循环，极大损害患者身体健康、增加社会经济负担。据了解，全世界约20%的人口长期遭受该病痛的折磨。

卓敏院士团队研究发现，慢性疼痛可以引起大脑皮层的突触可塑性变化，这些变化与慢性疼痛的痛觉和焦虑行为密切相关，而大脑皮层的前扣带回区域（ACC）突触传递的长时程增强（LTP）则是慢性疼痛重要的分子机制。2015年，卓敏院士团队在Neuron杂志刊文发现，成年小鼠的皮层突触存在一种突触前LTP（即Pre-LTP），依赖于突触前红藻氨酸受体（KA受体）而不依赖于NMDA受体。在突触水平上，Pre-LTP增强神经递质的突触前释放，导致突触后受体的敏化，增强了慢性疼痛的突触传递，进一步导致焦虑和引起疼痛感觉加剧；抑制Pre-LTP的表达，则可以减弱慢性疼痛动物中的焦虑行为。此前，该团队研究发现，催产素可能通过下行的抑制系统产生这种镇痛作用。

催产素（Oxytocin，OXT），是一种经典的神经垂体激素和神经调质，主要由下丘脑的室旁核（PVN）和视上核（SON）的神经元合成，在哺乳动物的各种生理功能中发挥重要作用。一项针对儿童和成人参与的临床研究发现，焦虑水平较低的参与者的脑脊液和血浆中催产素浓度比较高。另据报道，抑郁症患者中催产素的水平在夜间会降到最低。诸多研究均表明，催产素可以减少人们的焦虑，增强社交能力，提高人们的幸福感觉，因此也被称为“爱的激素”。但“爱的激素”消除焦虑、缓解与治疗慢性疼痛的作用机制一直处于科研盲区。

此项研究(Cell Report, 2021)成功破解了这一难题。该团队综合利用转基因小鼠、光遗传学、电生理学、以及药理学等技术研究发现，催产素可以选择性的消除慢性疼痛导致的焦虑行为和焦虑相关的Pre-LTP，这种作用很可能是通过皮层里面的抑制性神经元产生的。

图文摘要

在腓总神经结扎（CPN）的慢性疼痛小鼠中，用高架十字迷宫（EPM）和旷场实验（Open field test）可明显检测到小鼠的焦虑行为。在ACC微量注射催产素时，可显著减少慢性疼痛导致的焦虑行为。进一步用光遗传方法激活内源性催产素在ACC的释放，也可显著降低慢性疼痛相关的焦虑行为，而抑制内源性催产素的释放则无此影响。

通过电生理研究发现，外源或内源性催产素选择性地抑制ACC神经元Pre-LTP的维持，而对Post-LTP没有影响。催产素兴奋抑制性中间神经元从而增强抑制性突触传递，该作用受到GABAA受体和G蛋白偶联受体调控的信号通路的调节。此外，在慢性疼痛动物中，还发现PVN的催产素浓度和ACC的催产素受体的表达都上调，催产素可以进一步改变兴奋性和抑制性突触传递的平衡。

本次研究成果进一步证明了ACC的突触前LTP在神经病理性疼痛产生的焦虑中扮演的重要作用，为未来通过激活催产素受体，或者通过抑制Ca2+依赖的腺苷环化酶治疗慢性疼痛导致的焦虑提供了一个全新的思路与实现路径。

该项研究工作得到了西安交通大学前沿科学技术研究院、多伦多大学、青岛永展医药科技有限公司等单位的支持。