深圳肿瘤医院吴式琇等团队开发了最全面的CAR临床试验数据库

来源：iNature

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尽管全球使用嵌合抗原受体（CARs）的临床试验数量迅速增加，但对其范围，目标和设计尚无全面的研究。 

2020年1月6日，深圳市肿瘤医院吴式琇及威尔康奈尔医学院Christopher E. Mason共同通讯在Nature Biotechnology 在线发表题为“The therapeutic landscape for cells engineered with chimeric antigen receptors”的研究论文，该研究提供了一个交互式CAR临床试验数据库，涵盖了20个国家超过500项临床试验中部署在T细胞（CAR-T），自然杀伤细胞（CAR-NK）或混合物（CAR-NK / T）中的64个靶标，包括> 20,000名患者。 

通过将这些数据与转录和蛋白质组学数据相结合，基于78种组织，124种细胞类型和20种癌症类型中的13206种蛋白质和RNA，为CAR细胞疗法创建了“可靶向景观”。这些数据显示了使用逻辑开关进行CAR细胞工程的100多个单一靶标和100,000多个靶标对的格局。 该研究对CAR细胞治疗前景的分析可能有助于未来疗法的设计，改善目标患者的匹配度，并最终帮助我们了解CAR治疗的安全性和有效性。

近年来，CAR临床试验的数量和类型均迅速增加。从2014年到2018年，全球启动的CAR工程细胞的临床试验数量增加了四倍。在这段时间内，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了两种CAR-T治疗方法 (axicabtagene ciloleucel 及 tisagenlecleucel)。进入人体测试的细胞疗法的数量不断增加，反映出人们普遍对CAR改造细胞，免疫肿瘤学和“生命疗法”抱有极大热情。但是，CAR设计的多样性，其进展以及这些试验的临床实践带来了挑战。

CAR的目标是任何CAR设计中最不可或缺的部分之一，同时也是副作用的中介。为了增加可以接受CAR疗法治疗的患者数量，正在积极研究针对其安全性和抗癌能力的其他目标，涵盖临床中的64种CAR。但是，即使对于发生完全缓解的CAR试验，大多数患者也会出现与治疗相关的副作用，包括低度细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统事件。致命的，与治疗有关的副作用，例如血脑屏障破坏或心脏骤停。

由于大多数CAR靶标可能在正常组织中表达，从而导致“靶标上的，非肿瘤毒性”，因此针对CAR靶标对正常人体组织中的基因表达和蛋白质水平进行分析，有可能有助于改善CAR的设计和安全性，而使用癌症样本进行类似的分析可以提高疗效。已经进行了这种分析以鉴定急性髓样白血病特异性靶标，但是文献中缺乏包括所有当前CAR靶标和潜在的新的全癌靶标的系统分析。

在这项研究中，研究人员提供了对所有从识别和注释的索引化，介入性，CAR细胞试验的分析，包括正常组织和癌组织中已鉴定靶标的表达，潜在的新目标，毒性估计和可能治疗的患者人数。如下所述，可以通过将靶标的表达模式置于正常人组织和病理样本的环境中来优化CAR靶标的选择和设计，从而改善整体治疗设计。这适用于诊所中的当前CAR（第二至第四代），以及具有其他基因工程改造或“逻辑门控” CAR（“和”，“或”或“不”）的未来治疗设计。

该研究还提供了一个动态的在线资源，用于搜索已确定的CAR临床试验（https://carglobaltrials.com）的位置，目标和注释，以帮助对这些试验和应用感兴趣的医师，研究人员和患者。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41587-019-0329-2