中山大学刘建波等人首次通过传统的酰胺键形成策略实现了以羧酸为原料的氮-三氟甲基酰胺的合成

在生物分子、药物和农用化学品中发现，含酰胺分子在自然界中无处不在，它们的衍生化代表了氟化学中一个重要的方法学目标。三氟甲基酰胺已成为药物化合物中常见的重要官能团。迄今为止，还没有从丰富的有机羧酸衍生物合成 N-三氟甲基酰胺的策略，这些羧酸衍生物是酰胺合成中的理想起始材料。

2021年8月3日，加州大学伯克利分校F. Dean Toste团队（中山大学为第一单位，刘建波为第一作者）再Chem (IF=22.80) 在线发表题为“Synthesis of N-trifluoromethyl amides from carboxylic acids”的研究论文，该研究报告了在室温下，在氟化银存在下，通过异硫氰酸酯在温和条件下从羧酸卤化物和酯合成 N-三氟甲基酰胺。通过这种策略，异硫氰酸酯用 AgF 脱硫，然后将形成的衍生物酰化，得到 N-三氟甲基酰胺，包括以前无法获得的结构。该方法具有广泛的应用范围，由于两种反应伙伴的多样性和可用性，为快速生成 N-三氟甲基酰胺提供了平台，并应在进一步中间体的改性中得到应用。

酰胺广泛存在于药物分子中，如抗丙肝药雷迪帕韦（Harvoni）和降脂药阿托伐他汀（Lipitor），三氟甲基（-CF3）广泛应用于药物分子的修饰。作为合成酰胺的理想起始原料，便宜易得的有机羧酸可直接合成N-CF3酰胺。然而，在2019年之前，N-CF3酰胺的构建方法却鲜有报道。

该研究揭示了室温下由羧酸衍生物直接合成N-CF3酰胺的新方法。在氟化银的存在下，该策略可在一锅内同时实现异硫氰酸酯的氟化和酰化，得到N-CF3酰胺，并且顺利地应用于药物分子褪黑素(Melatonin)和氟卡尼(Flecainide)相关衍生物的合成。该方法不仅适用于芳基、杂芳基、伯烷基、仲烷基酰卤化物和氯甲酸盐，而且还能兼容溴化烷基、酯、酰胺、醚、腈和羰基等官能团。

经验证，新策略能合成众多结构新颖的酰胺---带有活性基团烷基溴的酰胺以及杂环、alpha-二氟羧酸对应的N-CF3酰胺。因此，这种温和安全的方法不仅适用于高级中间体的后期改性，同时因反应底物的多样性和低成本等优势，能快速构建高度官能团化的N-CF3酰胺库。鉴于酰胺在药物分子和生命科学中的广泛性，该策略将会大量地应用于N-CF3酰胺功能分子的开发。

该研究工作由刘建波副研究员与加州大学伯克利分校F. Dean Toste 教授、加州大学旧金山分校David M. Wilson教授共同完成，F. Dean Toste 教授、David M. Wilson教授为论文的共同通讯作者。部分研究工作依托中山一院核医学科和精准医学研究院实验平台完成，获得医院“百人计划”经费的支持。近年，中山一院以“三大建设”为抓手，引进一批高层次青年人才，以粤港澳大湾区国际精准医学中心建设为契机，不断完善和推进大平台建设，建成精准医学研究院、广东省医用放射性药物转化应用工程技术研究中心、无菌动物研究平台等研究平台，全面助力医院基础研究工作和转化医学的发展。