TBM专访慈维敏教授：表观基因组学正在怎样助力泌尿系统肿瘤精准医学研究

TBM专访第三期

中国科学院北京基因组研究所精准基因组医学重点实验室PI，博士生导师。团队长期致力于整合基因组和表观基因组学技术和方法，探索泌尿系统肿瘤发生发展的分子机制。筛选肿瘤新型标记物以及发现和确证肿瘤治疗新靶标，取得了多项原创性发现并促进了临床转化研究。近5年来，主持多项国家自然科学基金重大项目、面上项目等，并获得了2014年度自然科学基金优秀青年项目支持以及2017年度王宽诚率先人才计划“卢嘉锡国际团队项目”——表观遗传学前沿研究团队。以通讯作者或第一作者身份在Cell、Cancer Cell、Cell Research、Cancer Discovery、European Urology等国际著名学术杂志发表文章数篇。已授权或申请中国发明专利4项。

1. 表观基因组学如何助力泌尿系统肿瘤精准医学研究？

表观基因组学是后基因组时代国际竞争最激烈的生命科学和临床医学应用研究前沿领域，是精准医学的重要组成部分。特别是表观遗传修饰具有组织细胞特异性和动态可逆的特点，因此，在疾病甚至肿瘤诊断、动态监测以及治疗方面都将推动新一轮的医学革命。

泌尿肿瘤最常见的主要是尿路上皮肿瘤、肾细胞癌、前列腺癌。泌尿肿瘤在国内的发病率和死亡率逐渐增加，而缺乏基于中国患者人群的基因组和表观基因组数据，使泌尿系统肿瘤的诊治策略主要依赖基于西方患者人群的精准医学知识，针对性不强。因此，泌尿肿瘤的诊疗过程迫切需要基因组学和表观基因组学的发展和技术手段的革新，以辅助临床做出更加精准的诊断判定和治疗方案。

2. 表观基因组测序和分析技术如何助力泌尿系统肿瘤精准医学研究？

微量、痕量病理样本的表观基因组测序和分析技术是实现肿瘤精准分型及鉴定新靶点的一个关键步骤。获得正常与肿瘤组织的时空动态多维表观基因组学图谱和数据，提高检测精准性、分辨率、灵敏度和覆盖度，降低检测费用，实现痕量甚至单细胞临床样品高效检测，获得诊治可参考的多维表观基因组学图谱和数据是实现精准医学先决条件之一。

课题组前期通过采用全基因组单碱基分辨率的DNA 甲基化（5mC）、 DNA羟甲基化（5hmC） 测序和分析技术，首次发现肾癌 DNA 去羟甲基化（5hmC 水平降低）是更敏感的预后标记物和治疗靶点，而重建 5hmC 图谱，在肾癌和膀胱癌中都有治疗作用（Cell Research 2016；EMBO Reports 2018; Clinical Epigenetics 2018）。这些工作从理论层面促进了肿瘤表观遗传驱动力的知识概念的发展和完善，并从概念上证明了维生素 C 及其衍生物靶向 DNA甲基化表观遗传变异的“分化”治疗。

3. 中国高发的泌尿系统肿瘤的分子亚型及其临床特征？

癌症是基因组和环境共同作用的结果，有人群特异性。亟需开展基于中国患者人群的精准医学研究。2020年3月25日，国际顶级期刊Nature在线发表了由海军军医大学长海医院完成的关于中国前列腺癌人群特有多组学分子特征的最新研究成果。研究团队从多组学层面揭示了中国人群前列腺癌特有的分子特征，为中国前列腺癌人群个性化治疗提供数据支撑和理论依据。

本课题组突破了甲醛固定病理样本检测等技术瓶颈，完成了中国上尿路上皮癌的基因组和DNA甲基化图谱的绘制，揭示中国高发的分子亚型及其临床特征。例如马兜磷酸突变特征相关的UTUC患者新抗原数量显著增多，可能是免疫治疗的潜在受益者（Theranostics 2020）。此外，我们前期对中国UTUC患者的拷贝数变异研究发现基因组更加稳定的患者表现出显著不良的预后（Frontiers in Cell and Developmental Biology 2021），这也暗示了未来应该在多组学和多中心的研究上有更多的探索与研究。

4. 尿液液体活检技术在泌尿系统肿瘤的优势有哪些？

与其他系统肿瘤相比，因为肾小球分泌的尿液冲洗了整个泌尿道，所以泌尿系统肿瘤很有可能在尿液中找到蛛丝马迹。尿液中主要包含尿沉渣中的脱落细胞和上清中的游离DNA（cfDNA）。近期，美国食品药品监督管理局（FDA）授予基准医疗基于尿液DNA甲基化检测的膀胱癌早检产品UriFind “突破性医疗器械”认定。这是目前中国首个获得此项认定的膀胱癌液体活检产品。这不仅意味着该产品在膀胱癌早检中的技术领先性得到了国际权威机构的认可，也印证了液体活检在泌尿系统肿瘤早检的重大临床意义和社会价值。

我们课题组基于尿液游离DNA（cfDNA）和脱落细胞的拷贝数变异、DNA甲基化、cfDNA片段化分布等多组学特征，优化了机器学习算法，开发了构建了三套各有侧重的基于尿液的泌尿系统肿瘤诊断和溯源的液体活检策略：UCdetector (Clinical chemistry 2019)，GUseek (European urology 2020)和GUIDER (Clinical chemistry 2020)。

由于尿路上皮癌直接接触尿液，以上三个策略都在尿路上皮癌中表现最好，敏感性和特异性都能达到90%以上。未来基于中国患者基因组和表观基因组数据筛选肾癌和前列腺癌更敏感特异的诊断、预后和监测的标记物以及优化标记物筛选的算法，提升尿液液体活检策略在肾癌和前列腺癌中的效能是未来需要攻克的方向。

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