Nature子刊：张亮/李青峰团队发现皮肤衰老的新调控机制与潜在治疗靶点学术资讯

2021年8月16日，中国科学院上海营养与健康研究所张亮研究员团队联合上海交通大学医学院附属第九人民医院李青峰教授团队，共同在Nature Aging杂志上在线发表了最新研究成果“A stress-induced miR-31–CLOCK–ERK pathway is a key driver and therapeutic target for skin aging”。该研究通过小鼠模型研究与临床样本分析，发现一条由基因组或物理损伤激活的miR-31–CLOCK–ERK信号通路是驱动皮肤上皮组织衰老的关键分子机制，并揭示了极具临床应用潜力的靶向干预途径。

由表皮和毛囊、皮脂腺等附属结构组成的皮肤上皮组织是人体最外层的屏障和构成人体外观的主要成分。皮肤上皮组织衰老是人体衰老最显著的外在特征，表现为毛发稀疏/白化、表皮变薄、愈伤功能衰退等。除了生理年龄之外，皮肤上皮组织的衰老还受到多种因素的影响。众所周知，“风吹日晒”、“熬夜”等均可加速皮肤衰老。此外，肿瘤放疗中的电离辐射和早老症也可诱发某些类似于皮肤衰老的症状。在逐步老龄化的社会中，拮抗皮肤衰老的新技术有可观的潜在应用价值。但目前驱动皮肤上皮组织衰老的具体分子机制尚不完全清楚，也缺乏高效的临床干预手段。

已知基因组损伤是驱动皮肤衰老的一个重要因素。在人体中，紫外辐射、电离辐射（IR）、早老症等损害基因组的内外环境因素均可显著加速皮肤衰老（Rittie et al., Cold Spring HarbPerspect Med 2015; Garinis et al., Nat Cell Biol 2008; Bertellet al., J Surg Oncol 1977）。前期研究指出衰老过程中的DNA损伤诱导皮肤毛囊干细胞（HFSC）向表皮转分化并耗竭，这构成了驱动皮肤毛囊衰老的一个核心机制（Matsumura et al., Science 2016）。在本研究中，为了对基因组损伤促进皮肤衰老的分子机制进行深入解析，研究者首先对局部电离辐射刺激（LIR）对小鼠皮肤衰老的长期影响进行了分析。发现其显著加速了局部皮肤衰老，引发秃发、白发、愈伤缺陷、干细胞耗竭等典型皮肤衰老表型。通过比较自然衰老与LIR早衰的小鼠皮肤样本，研究者发现miR-31是一个在两者的毛囊干细胞（HFSC）中均显著上调的microRNA。研究者还发现紫外辐射，电离辐射，或物理损伤均可迅速激活皮肤上皮干细胞中的miR-31表达。通过构建miR-31的转基因和条件性敲除小鼠模型，研究者发现miR-31是驱动HFSC衰老耗竭的关键因子。它在皮肤上皮组织中的过表达导致类似于衰老的秃发、愈伤障碍、HFSC耗竭现象，而它在HFSC中的条件性敲除显著抑制皮肤的自然衰老和电离辐射导致的皮肤早衰，且无有害副作用。这也提示靶向抑制miR-31可能是防治皮肤衰老的一条安全有效新途径。通过转录组分析和谱系追踪分析，研究者发现miR-31通过下调其靶基因Clock的表达来激活经典的MAPK/ERK信号通路，进而驱动HFSC向表皮转分化并耗竭。在此基础上，研究者发现以临床抗癌药物曲美替尼（Trametinib）为代表的MAPK/ERK通路抑制剂能够显著拮抗电离辐射导致的小鼠皮肤早衰，无明显副作用，且能够在口服或皮肤涂抹给药条件下均生效。这为防治皮肤衰老指出了一条极具临床潜力的“老药新用”途径。通过临床样本分析，研究者发现了miR-31表达上调不但与人类毛囊的衰老相关，还与人类表皮的自然衰老和肿瘤放疗导致的放射性皮肤早衰均密切相关。研究者还发现这条miR-31-Clock-MAPK/ERK调控通路在人类表皮细胞中同样成立，且同样能够被紫外光辐射迅速激活。因此，研究者推测该通路可能同时参与了人类表皮和毛囊衰老过程。此外，该通路中节律基因Clock的存在也暗示了昼夜节律紊乱促进皮肤衰老一种潜在新机制。

值得一提的是，物理创伤同样可以刺激HFSC向表皮转分化并参与修复表皮（Chernyavsky et al., J Biol Chem 2005）。MAPK/ERK是促进皮肤愈伤的一条经典信号通路，而miR-31同样能够被物理创伤激活并促进短期愈伤。因此，这条能够被物理损伤和基因组损伤同时激活的miR-31-Clock-ERK通路在某种程度上统一了愈伤和衰老这两个看似矛盾的过程。它是一把双刃剑：通过动员皮肤上皮干细胞来加强短期的损伤修复能力，但同时也损害了这些干细胞的长期维持，进而加速了皮肤的衰老。强化皮肤的短期修复能力可能有利于野生动物抵御不良环境侵袭。但对大多数现代人而言，阻断这条通路所带来的皮肤衰老延缓效果可能更有价值。该研究鉴定了该通路中两个极具临床潜力的皮肤衰老和早衰防治靶点：miR-31和MAPK/ERK。研究者预期透皮递送miR-31反义抑制剂或MAPK/ERK通路抑制剂（如曲美替尼等）的技术可能在延缓自然皮肤/毛发衰老、抵御皮肤光老化、改善放射性皮炎后遗症等方面有广阔的临床转化前景。相关研究成果已申报国内发明专利202010074345.7（增补内容申请202010813757.8， PCT申请：PCT/CN2021/071561），201911175875.4（增补内容申请202011324777.5，PCT申请：PCT/CN2020/130911）。

图：a）miR-31在人类衰老毛囊中表达上调。b）谱系追踪显示miR-31上调促进小鼠毛囊干细胞向表皮转分化。c）miR-31在小鼠毛囊干细胞中的条件性敲除（cKO）延缓皮肤自然衰老。d）皮肤表面涂抹MEK抑制剂曲美替尼（+T）显著抑制皮肤辐照早衰。