PD-1在中枢系统和脑疾病中的新作用

研究论文

自闭症│自闭症患者中CHD7的一种内含子变异干扰神经元的分化和发育

全基因组分析表明遗传组成（genetic composition）是导致自闭症谱系障碍发生的主要原因。自闭症的遗传结构具有高度异质性，已发现超过100个风险基因。目前，最大的自闭症基因测序工程来自欧洲和美国，测序的患病对象大多是高加索人、拉丁裔、德系犹太人和非裔美国人。由于高加索人和亚洲人在地理种群遗传上的差异，亚洲人自闭症的潜在遗传原因可能和欧美的不一样。中国人自闭症风险基因的鉴定不仅可以为中国自闭症患者提供精确的诊断和具体的干预措施，还能为全面深入的理解自闭症提供依据。本文通过对中国自闭症儿童以及父母进行全外显子组测序，发现在通用数据库中不存在的突变。在中国自闭症患者CHD7基因中出现一个重现性遗传学异常的内含子突变体。接着，通过CRISPR/Cas9方法建立携带该突变体的人类胚胎干细胞，对CHD7内含子突变体是否影响神经发育展开研究，结果显示CHD7的内含子突变可能是自闭症的一个易感位点。

视觉通路│皮质和皮质下视觉通路闪光诱发电位研究：杏仁核通过直接的神经投射对光刺激产生反应

对环境中的威胁性视觉刺激进行快速识别和反应，是动物适应环境的生理本能，对动物生存至关重要。作为介导这一过程的重要脑区，大脑杏仁核（AMY）如何与视觉系统在相互作用中实现这一功能的具体机制尚不清楚。从视网膜到上丘（SC），再经过丘脑枕核（pulvinar）到达杏仁核是一条快速视觉通路，可能介导了动物对威胁性视觉信息的快速反应。本文通过同时记录大鼠上丘SC，丘脑外侧后核（LP），杏仁核，外侧膝状体（LGN）和视觉皮层（V1）的闪光诱发电位（FEP），检测大鼠视觉加工过程中这些皮层区域与皮层下通路发生反应的时间关系。结果显示从大鼠的视网膜到AMY具有直接的神经连接，AMY对闪光刺激具有快速的反应潜伏期，与感觉丘脑LGN中的潜伏期相同，且该早期反应受到糖皮质激素的调节。

强化学习│单次注射可卡因通过增强纹状体直接通路神经元的活动损害小鼠强化学习行为

可卡因滥用与情感认知功能障碍之间的关系及其机制研究已经非常深入，但偶尔或单次使用可卡因引起神经系统功能障碍及相关机制尚需进一步研究。本文利用足底电击负强化学习模型，研究单次可卡因暴露且在药物代谢后是否会对强化学习能力造成影响。研究显示单次可卡因注射24 h后，可以引起小鼠负强化学习行为障碍；背内侧纹状体D1-MSNs谷氨酸能突触传递增强可能是造成负强化学习行为障碍的主要原因。点击“神经小灵通Online First Articles”阅读中文长摘要。

胶质细胞│星形胶质细胞中Dicer的缺失抑制少突胶质细胞的分化和髓鞘形成

少突胶质细胞（OLs）包裹轴突形成髓鞘，确保动作电位可以快速高效地在中枢神经系统中传递。OLs的分化和髓鞘形成是由轴突-少突胶质细胞识别来启动，这一过程也需要其他类型的细胞进行介导。越来越多的证据表明星形胶质细胞参与调节OLs的髓鞘形成，然而在中枢神经系统发育和损伤期间，星形胶质细胞对髓鞘形成的在体调节机制仍然不清楚。本文采用星形胶质细胞特异性Dicer（一种microRNA）条件敲除小鼠，观察星形胶质细胞中表达的Dicer在调节OLs的分化和髓鞘形成中的作用。

 联想学习│小鼠痕迹性眨眼条件反应需要海马中间神经元参与

将两个时间上分别发生的事件联系起来学习，对于动物产生具有适当时间和强度的行为反应至关重要。研究表明海马是参与联想学习的关键脑区之一。然而，不同的神经元类型对联想学习的贡献仍不清楚。本文通过在体多通道记录和光遗传学，研究自由活动的小鼠在执行痕迹性眨眼条件反应（tEBC）任务时海马中间神经元的活性。

氧化应激│脑损伤后acrolein通过自噬依赖性分泌血管性血友病因子诱导小鼠全身性凝血病

凝血障碍是创伤性脑损伤（TBI）常见的继发性损伤，出现在33%–66%的病例当中。研究表明，TBI引起的凝血障碍表现为由损伤脑组织释放的促凝血分子诱导的高凝状态，晚期发展为消耗性低凝状态。然而，去除这些促凝血分子并不能完全纠正凝血功能障碍，表明TBI诱导的凝血功能障碍可能涉及其它分子。大脑是脂质富集的器官，约占大脑干重的50%。氧化应激是TBI继发性损伤的关键因素，脂质过氧化产物是否在TBI早期阶段影响凝血功能尚不清楚。本文旨在研究一种典型的脂质过氧化物acrolein在TBI诱导的凝血功能障碍中的因果关系，并进一步探讨其潜在的分子机制。

综述

女性抑郁症│下丘脑-垂体-末端器官轴激素功能在抑郁症性别偏倚中的重要意义

抑郁症存在显著的性别差异，女性患病率大约是男性患病率的2倍左右。与诸如月经周期、妊娠、更年期激素变化等女性生殖相关的抑郁症亚类也被称为生殖性抑郁（RD）。本文首先梳理了产生RD的证据，接着对下丘脑-垂体-终末腺体反馈环路中HPT、HPA、HPG三个轴在女性抑郁症患者中的独立作用和交互功能进行了分析归纳，并对不同激素间的异同作用提出了思考。点击“2021年第8期封面文章”了解详细内容。

神经免疫│PD-1在中枢系统和脑疾病中的新作用

程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）是一种免疫检查调节剂（immune checkpoint modulator），是免疫治疗的主要靶点。抗PD-1单克隆抗体在肿瘤治疗中显示出显著的疗效。目前，越来越多的证据显示PD-1在中枢神经系统中起着重要作用。PD-1与中枢神经系统疾病如脑肿瘤、阿尔茨海默病、缺血性中风、脊髓损伤、多发性硬化、认知功能和疼痛有关。PD-1信号通过驻留在中枢神经系统的小胶质细胞和外周募集的免疫细胞抑制中枢神经系统的免疫反应。研究也发现PD-1在神经元中也广泛表达。PD-1通过调节PD-1信号下游含有SH2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶1和离子通道功能抑制神经元活性。进一步了解中枢神经系统中PD-1信号在神经胶质细胞、神经元和外周免疫细胞之间的相互作用，将有助于提出和阐明免疫调节、神经调节和治疗脑部疾病的新策略。

阿尔茨海默病│阿尔茨海默病的神经环路研究

阿尔茨海默病（AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病，目前尚无治愈方法。AD典型的临床症状是进行性的记忆丧失。β-淀粉样蛋白（Aβ）和高磷酸化的tau蛋白是AD的关键神经病理学特征产物，会损害突触功能和神经环路网络。不同类型的脑细胞协同调节认知功能，而鉴于神经元类型特异性和操作准确性的优势，单细胞测序、光遗传学和化学遗传学越来越多地应用在研究AD的分子和环路机制当中。本文首先简要总结了研究通过追踪神经环路和操控神经元活性等方面来研究AD的最新实验方法和关键技术，接着讨论了这些方法的优点和局限性。最后回顾了在AD进展过程中应用这些技术发现Aβ和tau蛋白病理学的神经环路机制以及针对性治疗AD的相关策略。

小胶质细胞│研究中枢神经系统小胶质细胞的模型和工具

小胶质细胞在大脑发育、内环境稳态以及病理过程中发挥着不同作用。由于小胶质细胞不同的功能机制、复杂的亚分类以及不同物种之间的巨大差异，特别是与人类相比，选择不同的研究模型可以得出不同的甚至相反的结论。因此，选择合适的研究模型和合适的相关工具是研究小胶质细胞的关键因素。本文总结了小鼠和人源性小胶质细胞研究模型的体外、体内模型，包括小胶质细胞系、原代小胶质细胞、诱导的小胶质细胞样细胞、转基因小鼠、人–小鼠嵌合模型和小胶质细胞替代模型。本文还总结了小胶质细胞研究当中单细胞和在体成像技术的最新发展。

神经型戈谢病│抑制PI4KIIIα发挥戈谢病治疗作用

戈谢病是溶酶体贮积症中的一种疾病。目前可用于治疗戈谢病的方案主要有三类：酶替代治疗（ERT)，底物减少治疗（SRT)和基因治疗。由于ERT无法透过血脑屏障，对神经型和早发严重型戈谢病缺乏治疗效果。SRT是用于治疗戈谢病的常见方法，也是药物研发的主要方向之一。然而，目前市场上基于SRT的戈谢病治疗药对2型戈谢病或神经型戈谢病治疗效果不佳。因此，进一步研发能够有效治疗戈谢病的药物具有重大的临床意义。本研究显示，小分子化合物氧化苯砷（PAO）在神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y细胞构建的戈谢病细胞模型中发挥保护作用；PAO通过激活自噬-溶酶体通路在戈谢病细胞模型中发挥保护作用，并与其作用靶点PI4KIIIα密切相关。点击“神经小灵通Online First Articles”阅读中文长摘要。

自闭症│GABA信号通路相关基因PLCL1罕见变异可能与自闭症谱系障碍相关

GABA能信号和受损的GABAA受体功能可能参与包括自闭症在内的多种神经精神疾病的发病机制。磷脂酶C样1（phospholipase C-like1，PLCL1）在控制GABAA受体磷酸化依赖的调节中起着关键作用，进而参与由受体介导的突触抑制效应。尽管在动物模型以及人体对PLCL1已经有了一些相关的研究，但PLCL1在神经发育中，尤其是自闭症患者中是否存在突变，以及这些突变是否具有与自闭症发展相关的有害影响，仍然未知。本文报告了中国和美国自闭症患者中PLCL1基因的罕见变异，为进一步阐明PLCL1在神经元发育中的作用提供了线索。

脑缺血│线粒体事件决定缺血后期海马细胞的状态

在脑病理学研究中，了解缺血诱导事件对于有效保护脑缺血损伤的策略非常重要。神经元功能活跃就能抵抗胞外环境的微小波动，维持细胞和组织的稳态。然而，如果超出其抵抗阈值，就会出现分子失衡，进入神经退化过程。氧糖剥夺情况下，大脑不同细胞和区域的脆性并不相同。研究发现CA1海马区的锥体神经元最脆弱，而中间神经元和胶质细胞对缺血具有相对较高的抗性。胞内线粒体主要负责在细胞代谢中的能量供应，但在极端情况下，线粒体事件对细胞存活的贡献尚未完全了解。本文发现线粒体事件在很大程度上决定了海马细胞在氧糖剥夺时的稳态阈值，进而决定了海马细胞的存活。对海马细胞和线粒体模式的全面研究有助于理解脑缺血时CA1锥体神经元脆性产生的原因以及短暂性脑缺血后神经元延迟死亡的现象。

海马区│皮质靶向的功能性近红外光谱神经反馈增强海马的活性和记忆能力

神经调节通过改变特定神经靶点的活动来推动人类的认知与行为发展。人类的大脑功能可以通过外源性的大脑神经调节技术（例如脑深部刺激、经颅磁刺激和经颅直流电刺激等通过物理能量传递）来改变。相反，神经反馈则是调节人脑功能的一种内源性神经调节形式，通过使用心理策略让个体自愿调节目标脑区的持续神经活动。与外源性的脑调节技术相比，神经反馈相对安全、无副作用，并且耐受性好。其中功能性近红外光谱（fNIRS）相比功能性磁共振成像，设备便宜、位置无限制、禁忌症少，并且对运动相关伪影相对不敏感。与脑电图相比，fNIRs具有相对较高且可接受的空间分辨率，能够更精确地实现局部皮质靶点的自我调节。本文旨在测试fNIRs神经反馈间接调节大脑深部区域的可行性。