法尼醇有望成为预防和治疗帕金森病的药物 | 脑科学科普专栏16期

法尼醇 是一种来自水果和草药中的天然化合物，主要用于制作调味品和香水。研究者们发现，法尼醇可以保护大脑中的神经细胞。在帕金森病小鼠模型中，法尼醇有修复损害的多巴胺能神经元的潜能。

研究背景

帕金森病（Parkinson‘s disease, PD）是第二大神经退行性疾病，其特征性的病理变化是中脑黑质中多巴胺能神经元的进行性死亡，导致一系列的运动和认知障碍。PD常见的临床症状有震颤、肌肉僵硬、行动迟缓和痴呆等。目前针对PD的治疗主要为以左旋多巴为代表的药物治疗及深部脑刺激，均旨在控制PD的运动障碍，但这些治疗方法都不能阻止多巴胺能神经元的进行性死亡，因此也不能阻止PD的发作和进展。可见，研发新的PD治疗方法极为重要。

图1 论文标题

美国约翰霍普金斯大学和韩国三星生物医学研究所的研究团队合作，在2021年7月28日于 Science Translational Medicine 杂志上发表了题为 PARIS farnesylation prevents neurodegeneration in models of Parkinson’s disease 的文章，该研究发现法尼醇可以保护性干预PD小鼠模型中多巴胺能神经元，从而逆转小鼠的运动障碍，有望成为PD的治疗新药物。

研究内容

1. 法尼醇保护多巴胺能神经元的机制

法尼醇是通过什么机制来保护多巴胺能神经元的呢？要回答这个问题，首先要介绍一种与遗传性PD相关的基因——PKRN。PKRN编码Parkin蛋白，它有分解不需要的、受损的或过剩的蛋白质的能力。Parkin的功能障碍会导致Parkin相互作用底物（parkin-interacting substrate, PARIS）蛋白积聚，而PARIS蛋白的积聚又会导致保护性因子PGC-1α生成减少，后者有促进线粒体生成和保护线粒体免受氧化应激损伤的功能。如果PGC-1α缺失，多巴胺能神经元便会因氧化应激损伤而出现功能障碍，乃至死亡，最终导致PD的发生。由Parkin蛋白功能障碍、PARIS蛋白的积聚和PGC-1α的生成减少三个环节形成的致病链条很可能是导致PD的机制之一。因此研究者们推测，抑制PARIS的积聚并提高PSC-1α水平可能对PD有治疗效果。

图2 PARIS蛋白的法尼基化可以调控PGC-1α转录

在病理情况下（左侧），Parkin蛋白的失活和α-突触蛋白聚集等因素使PARIS蛋白的数量增加，导致PPARGC1A转录抑制。补充法尼醇后（右侧），促进了PARIS蛋白的法尼基化，并阻止了PARIS蛋白占据PPARGC1A启动子，最终PGC-1α的转录被激活，PGC-1α的水平升高。

2. 法尼醇在PD动物模型中的治疗效果

为了找出可以阻断PARIS积聚并增加PGC-1α生成的化合物，研究者们测试了一个含有8320种药物的庞大化合物库。他们发现法尼醇可以通过法尼基化这一化学过程来抑制PARIS。法尼基化本质上是对PARIS蛋白的修饰，使其形状改变，PGC-1α的产生便不再因PARIS蛋白积聚而受到阻碍，PGC-1α水平升高。

为了验证法尼醇对PD的治疗效果，研究者们主要用了两类PD动物模型——遗传性PD小鼠模型和散发性PD小鼠模型。

在遗传性PD小鼠模型中，研究者们以不同方法构建了高表达PARIS的小鼠模型，如CamK-PARIS小鼠和被注射AAV-PARIS的小鼠。研究者们将这些小鼠分为补充法尼醇饮食组和标准饮食组，随后对这些小鼠进行运动能力测试，以观察PD的进展程度。结果发现，补充法尼醇饮食组的小鼠比标准饮食组表现更好，前者的运动能力表现平均为后者的两倍。研究者们更进一步比较了两组动物的脑组织样本，发现补充法尼醇饮食组的小鼠相比标准饮食组，多了一倍健康的多巴胺能神经元，且PGC-1α的水平也高了一半以上。除了高表达PARIS蛋白的小鼠模型以外，研究者们还构建了Parkin蛋白缺陷的小鼠模型，同样观察到了法尼醇可以使PGC-1α水平上升，并保护多巴胺能神经元的现象。

图3 法尼醇在CamK-PARIS转基因小鼠中改善了多巴胺能神经元丢失

图A显示各组小鼠脑中法尼醇的浓度。图B显示各组小鼠脑切片样本表达酪氨酸羟化酶的情况。图C显示各组小鼠在爬杆实验中的结果。图D显示各组小鼠的存活率

在散发性PD小鼠模型中，研究者们向表达PARIS的小鼠脑中注射了预先形成的α-突触蛋白纤维以制备模型。α-突触蛋白的聚集是一种在PD患者大脑中常见的病理性变化，与PD的发生和进展密切相关。为了检验PARIS蛋白的法尼基化与散发性PD之间的关系，研究者们同样将小鼠分为补充法尼醇饮食组和标准饮食组，并观察了两组小鼠运动功能和脑组织样本的差异。他们发现，在散发性PD的模型中也可以观察到PARIS蛋白法尼基化的减少，且补充法尼醇可以逆转由α-突触蛋白聚集导致的PGC-1α生成减少，多巴胺能神经元的丢失也有所减少。

3. PD患者脑内PARIS蛋白的法尼基化程度更低

最后，研究者们还对比了PD患者和非PD患者的脑组织样本，发现PD患者脑内PARIS蛋白的法尼基化程度更低，提示PARIS蛋白法尼基化的减少是导致PD的可能机制之一。

综上所述，本研究证明了法尼醇可以通过增强PARIS蛋白的法尼基化从而恢复PGC-1α的活性，具有治疗PD的潜能。通过进一步的临床前研究和临床试验，法尼醇有望成为预防和治疗PD的特异性新药物。

参考文献

[1] Jo, Areum et al. “PARIS farnesylation prevents neurodegeneration in models of Parkinson's disease.”  Science translational medicine vol. 13,604 (2021): eaax8891.

来源： brainnews