难怪抗癌“神药”也救不了肿瘤耐药！原来是癌细胞改了代谢方式，更爱脂肪酸

乳腺癌是女性群体中最常见的恶性肿瘤，据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，2020年全球乳腺癌新发病例高达226万例，已成为全球第一大癌。

过去的几十年，人们一直在探索治疗乳腺癌的有效手段。2013年，发表于《Science》的一篇题为27-Hydroxycholesterol Links Hypercholesterolemia and Breast Cancer Pathophysiology 的文章为如何攻克乳腺癌打开了新思路，研究指出高胆固醇妇女患乳腺癌的风险可能更大，但其具体作用机理尚未明确。

近日，杜克大学的科研人员发表在《Nature Communications》杂志上的一篇题为Dysregulated cholesterol homeostasis results in resistance to ferroptosis increasing tumorigenicity and metastasis in cancer 的文章终于找到了高胆固醇影响乳腺癌的作用机制。

研究指出，并不是所有癌细胞在进行扩散转移时都会因脂质氧化物代谢障碍发生铁死亡，尽管法网恢恢，但仍会有一小部分癌细胞因背后有胆固醇这个“靠山”逍遥法外。

胆固醇是一种包含在血液中的脂肪类物质，于18世纪首次在胆石中被发现，是人体组织细胞所不可缺少的重要物质。然而，2017年10月，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，却把胆固醇列在3类致癌物清单中，这到底是为何呢？

原来早有研究表明肥胖与乳腺癌风险增加相关，而高胆固醇又与肥胖关系密切。在这项最新的研究中，科研人员对其中的作用机理进行了深入的分析。

众所周知，胆固醇初级代谢产物“27-羟基胆固醇 (27HC)”是一种内源性选择性雌激素受体调节剂(SERM)，是目前胆固醇与乳腺癌发病风险相关性的研究热点之一。正常生理情况下，27HC主要通过激活肝X受体（LXR）信号通路、抑制胆固醇合成的限速酶“羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）”活性降低胆固醇水平，是胆固醇浓度的负调控信号。

在这项最新的研究中，科研人员通过在体外分别培养了雌激素受体(ER)阳性乳腺癌细胞系MCF7 细胞、ER阴性4T1、MDAMB436、Py230、MDAMB231 和 HCC1954细胞系进行对比后发现，27HC对乳腺癌细胞系增殖有促进作用。

27HC 抑制 ER 阴性乳腺癌细胞的生长

但令人疑惑的是，针对于雌激素受体(ER)阳性乳腺癌细胞来说，27HC的促癌作用主要是由于阳性乳腺癌细胞是从雌激素接收生长信号，而雌激素恰好由胆固醇转化而来。可ER 阴性乳腺癌细胞生长并不依赖于雌激素，那么乳腺癌细胞是如何绕过27HC 介导的胆固醇/脂质合成的负反馈调节机制，增加它们对脂质和胆固醇的摄取？

研究发现，原来铁死亡的关键特征是脂质活性氧的积累，当脂质过氧化物酶（GPX4）活性受抑、表达减少或谷胱甘肽（GSH）合成减少时，就会破坏细胞氧化还原平衡，导致脂质过氧化物积累，诱发铁死亡。因此，为了应对长期高浓度的27HC，癌细胞会吸收大量脂质，诱导 GPX4的增加，保护细胞免受脂质吸收量增加所产生的伤害，有效预防铁死亡。

脂质摄取增加是细胞对 27HC 的抗增殖作用

长期以来，人们一直在寻找有效治疗乳腺癌的药物，他汀类药物作为广泛应用于临床的降血脂药物，最近也被认为具有抗肿瘤作用。大量研究表明，他汀类药物可降低乳腺癌患者的总病死率，延长患者无瘤生存期，成为乳腺癌患者治疗的一线希望，但它究竟如何提高乳腺癌患者的生存率，目前仍不清楚。

因此尽管这项新研究提出了阻断胆固醇向27HC的代谢转化可有效预防癌症，还指出GPX4抑制剂能减少肿瘤细胞抵抗铁死亡的能力，能为未来更好的治疗和预防乳腺癌提供新的思路，但研究人员仍不确定目前可用的他汀类药物是否是专门针对这种新发现机制的最佳药物。未来，期待科研工作者能进行更深入的研究，为癌症患者带来生的希望。

来源：生物探索