中山大学等多单位合作，吴晨/林东昕发现VAV2 是 DNA 修复所必需的，并且与癌症放疗抗性有关

放射治疗仍然是治疗各种类型人类癌症的主要手段；然而，临床疗效往往受到放射抗性的限制，其中的潜在机制在很大程度上是未知的。

2021年8月30日，中国医学科学院/北京协和医学院，中山大学，南京医科大学等多单位合作，吴晨及林东昕共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18.19）在线发表题为“VAV2 is required for DNA repair and implicated in cancer radiotherapy resistance”的研究论文，该研究使用食管鳞状细胞癌 (ESCC) 作为模型，证明鸟嘌呤核苷酸交换因子 2 (VAV2) 在大多数人类癌症中过度表达，在原发性和继发性放射抗性中起着重要作用。

该研究首次发现，Ku70/Ku80 复合物形成需要 VAV2，并参与电离辐射引起的 DNA 损伤的非同源末端连接修复。该研究表明 VAV2 过表达显著上调STAT1，STAT1 抑制剂氟达拉滨可以显著提高小鼠体内放射抗性患者来源的 ESCC 异种移植物对放疗的敏感性。这些结果为癌症放射抗性的机制提供了新的线索，这可能对改善临床放射治疗具有重要意义。

对放疗的抵抗是众所周知的癌症标志之一。肿瘤细胞的基因组和/或表观基因组改变可导致原发性放射抗性；但放疗本身可能导致继发性放射抗性，这也主要归因于暴露于辐射的肿瘤细胞的基因组变化。尽管放射抗性肿瘤基因组中可归因于放射抗性的改变尚未完全确定，异常升高的 DNA修复能力被认为起着重要作用。

众所周知，放疗杀死快速增殖的癌细胞的主要生物学效应是导致 DNA 单链断裂 (SSBs) 和双链断裂 (DSBs)。在人体细胞中，DSBs 主要通过以下途径修复：同源重组和非同源末端连接（NHEJ），后者占主导地位。已经表明，DSB 和染色体碎裂等基因组结构改变（大多数类型癌症中普遍存在的事件 ）可以诱导 DNA NHEJ 修复。这些发现表明，对于存活和进展，大多数癌细胞可能具有高NHEJ 修复系统的活性，这也可能赋予它们抗辐射性。

食管鳞状细胞癌 (ESCC) 是世界范围内最常见的食管癌，由于早期缺乏典型的临床表现，该疾病晚期的有效疗法非常有限，因此存活率很低。放化疗是目前局部晚期或无法切除的 ESCC 患者的主要治疗方案，如果不良事件可接受且可控，则可以提高患者的生存时间。不幸的是，放疗对 ESCC 的疗效适中且因患者而异。因此，ESCC 似乎是研究放射抗性机制的一个很好的例子，这可能有助于开发更有效和精确的癌症放射治疗。

在本研究中，用电离辐射 (IR) 处理源自患者的异种移植物 (PDX) 和 ESCC 细胞 (PDC)，以鉴定异常表达可能导致放射抗性的差异基因。然后将放射抗性相关基因与之前的 ESCC 全基因组测序数据进行综合分析，以寻找那些不仅被扩增或过表达而且与 ESCC 中的放射抗性相关的基因。

文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

根据这项检查，鸟嘌呤核苷酸交换因子 2 (VAV2) 已被确定为对 ESCC 细胞的原发性和继发性放射抗性至关重要。该研究首次揭示了参与DNA NHEJ修复的Ku70/Ku80复合物的形成需要VAV2；VAV2 上调显著促进了复合活性，从而减少了 IR 诱导的 DNA DSB。此外，该研究已经证明 VAV2 过表达可能导致 STAT1 信号激活以响应 IR，并且氟达拉滨对 STAT1 活性的抑制显著逆转了 ESCC 细胞在体外和体内小鼠异种移植模型中对 IR 的脆弱性，表明 VAV2 -STAT1 轴是改善放射治疗的靶标。此外，该研究已经证明肿瘤中的 VAV2 表达水平是预测放射敏感性的潜在生物标志物。

来源：iNature