同济大学范理宏/施裕丰发现早期肺癌的新的潜在治疗方法：局部射频消融和褪黑素的联合治疗

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因；及时诊断和改进治疗是提高这种疾病存活率的关键。早期肺癌患者常伴有肺磨玻璃结节 (GGNs)。对于具有多个 GGNs 的早期肺癌，目前推荐的标准方案如下：如果主要结节直径≥8 mm，建议切除主要病灶，对其他病灶进行随访。如果主要结节直径 <8 mm，则对患者进行随访。手术是早期肺癌多发肺结节的常用治疗方法，但常伴有非治疗区其他结节恶性明显的问题。

2021年9月1日，同济大学范理宏及施裕丰共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18.19）在线发表题为“Melatonin enhances radiofrequency-induced NK antitumor immunity, causing cancer metabolism reprogramming and inhibition of multiple pulmonary tumor development”的研究论文，该研究发现局部射频消融 (RFA) 和褪黑素 (MLT) 的联合治疗通过最大限度地减少肺功能损伤和降低恶性转化或未消融区域的结节扩大的可能性，大大改善了早期肺癌多发肺结节患者的临床结果。

在机制上，正如在相关的小鼠肺肿瘤模型中所证明的那样，RFA 不仅可以有效去除治疗过的肿瘤，还可以刺激抗肿瘤免疫，从而抑制未消融区域的肿瘤生长。 MLT 增强了 RFA 刺激的 NK 活性，并与 RFA 发挥协同抗肿瘤作用。残留肿瘤组织的转录组学和蛋白质组学分析显示，肿瘤微环境中氧化磷酸化增强、酸化减少以及缺氧，这表明在联合 RFA 和 MLT 治疗后，肿瘤代谢重新编程。残留肿瘤的分析进一步揭示了肿瘤中MAPK、NF-κB、Wnt和Hedgehog通路的活性降低以及P53通路的上调，这与抑制肿瘤生长一致。RFA 和 MLT 联合治疗也逆转了 Warburg 效应并降低了肿瘤的恶性程度。因此，这些发现表明 RFA 和 MLT 的联合治疗有效地抑制了非消融结节的恶性程度，并为治疗具有多发性肺结节的早期肺肿瘤提供了一种创新的无创策略。

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因；及时诊断和改进治疗是提高这种疾病存活率的关键。随着近来包括计算机断层扫描 (CT) 筛查在内的医疗技术的飞速发展，早期肺癌的检测已大大提高。早期肺癌患者常伴有肺磨玻璃结节 (GGNs)。对于具有多个 GGNs 的早期肺癌，目前推荐的标准方案如下：如果主要结节直径≥8 mm，建议切除主要病灶，对其他病灶进行随访。如果主要结节直径 <8 mm，则对患者进行随访。

多发性 GGN 患者的一个共同挑战是手术后残留结节的发展或恶变。在亚洲，据报道约有 21% 的患者在初次 GGN 手术后 2 年会出现 GGN 增大或恶变。很多时候，由于肺功能降低和其他并发症，初次手术的患者不适合再进行一次手术。因此，迫切需要一种治疗多发性 GGN 的创新策略。

美国国家综合癌症网络指南推荐单独使用射频消融 (RFA) 治疗早期肺癌；这种治疗有效去除了局部肿瘤组织，肺损伤有限。虽然 RFA 可以诱导抗肿瘤免疫，但在治疗早期肺癌多发 GGN 中仍然伴随着高复发率。最近，局部治疗与全身治疗相结合诸如靶向治疗、化疗和免疫治疗，已被建议用于减少肺癌的复发和恶性程度。然而，这些治疗具有显著的副作用或需要正确的诊断，这使得全身治疗不适用于治疗早期肺癌。因此，必须为患有 GGN 的早期肺癌患者设计更有效和创新的治疗方法。

褪黑素 (MLT) 是一种影响昼夜节律和细胞氧化还原状态的内源性分子。它是一种重要的免疫调节分子，对某些癌症的生长具有抑制作用。MLT 在抑制多种癌症类型方面的功效与其逆转肿瘤中 Warburg 代谢的能力有关。

在本研究中，提供了来自患者和小鼠肺肿瘤模型的数据，表明 RFA 和 MLT 联合治疗不仅可以彻底破坏消融区的肺肿瘤组织，而且可以在有限的范围内抑制非消融区肺癌的生长。详细分析表明，RFA 有效消除了局部肿瘤，同时启动了自然杀伤 (NK) 细胞的抗肿瘤免疫。MLT 进一步促进 RFA 诱导的 NK 抗肿瘤免疫，导致癌症代谢重编程，并与 RFA 对肺肿瘤生长发挥协同抑制活性。因此，这些发现表明，RFA 和 MLT 的联合治疗强烈抑制了非消融区肺癌的生长，为早期肺癌患者的临床护理提供了一种创新、高效、无创的局部和全身治疗。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00745-7

来源： iNature