《自然-方法》2019年度技术：单细胞多模态组学

来源：Nature自然科研

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多模态组学测量让研究人员可以逐个全面地了解细胞。

2013年，我们将“单细胞测序”选为“年度技术”，以突出这项技术可以对单个细胞进行DNA和RNA测序，进而让科学家能够推断不同细胞的生物学差异。自那以后，单细胞测序飞速发展，扩大了我们对细胞异质性及其对细胞功能的影响的认识。测序技术的日益强大，提升了我们剖析细胞的不同层面的能力，包括细胞的基因组、转录组和表观基因组，以及这些“组”的空间组织。

近来，单细胞领域的技术进步推动了多模态组学测量的发展。这里的多模态组学测量是指在一个实验中同步测量多个模态（即开展多模态研究），或是整合多个实验的不同组学数据集。鉴于单细胞多模态组学对于揭示细胞功能、发现组间（across -omes）关系、记录动态生物活动具有非常重要的影响，我们将其选为“2019年度技术”（Method of the Year 2019）。

单细胞技术的发展方向一开始主要集中在单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）。将这种测序技术应用在特定的复杂组织中，能够剖析转录组异质性，揭示此前未知的细胞类型或细胞状态。研究人员很快意识到，将单细胞RNA测序与另一种生物分子表征方法相结合，如蛋白谱分析，就能产生1+1>2的效果，提供更多信息。比如，在测序前进行非破坏性分析（如细胞计数法），能将表面蛋白表达水平与细胞转录组联系起来，实现对RNA和蛋白水平的联合分析。又比如，利用物理分离的细胞组分，可以平行测量胞浆mRNA和细胞核基因组，通过将相同细胞的转录组与基因组联系起来，实现细胞基因分型。

最近，多模态测量的影响力不断扩展，超越了以转录组为中心的观点。例如，一项最新研究将原位Hi-C与全基因组重亚硫酸盐测序相结合，在单细胞内同步进行染色体构象和DNA甲基化谱分析，显示出针对细胞类型特异性多模态测量的分析能力正在逐步增强（Nat. Methods 16, 991–993, 2019）。

当然，这些成绩不是一蹴而就的，无论是实验设计还是数据分析，都要克服诸多挑战。实验测量的单细胞多模态组学数据一直很稀缺，且噪声大。生物化学和分子检测也需要进一步发展，让灵敏度、特异性和稳健性更上一个台阶。高通量检测作为一种可扩展的技术，能在一个实验中同时处理几千到几百万个细胞，但这种技术依然局限于特定的组学测量。

在本期《自然-方法》发表的一篇“评论”文章中，任兵等人探讨了多模态测量的最新实验进展，如可以一次分析一个细胞；通过液滴平台或组合DNA条形码系统实现高通量的读出。

单细胞多模态分析技术还以前所未有的方式，为高级统计与计算方法的发展打开了一扇新大门。一个关键问题是，如何开展跨模态整合并利用多模态测量获得的数据进行模拟。由于不同类型的数据拥有不同的统计、技术和生物特征，我们需要精深有效的统计与计算方法，才能在控制混杂因素（如不同来源导致的批次效应等）的同时，实现全面整合。此外，这类数据还能催生强大的算法，在纯粹的细胞鉴定之余，获得更深刻的认识，比如分析发育系统的调节网络。

Sarah Teichmann和Mirjana Efremova的另一篇“评论”文章对这些激动人心的领域做了概述和展望。

从不止一个细胞模态中收集数据，有助于解决之前存在挑战的生物学问题。比如，同步测量基因表达和细胞表面蛋白，使研究人员可以进一步了解存在微小转录组学差异的细胞亚群。将染色质结构的光学重建（optical reconstruction of chromatin architecture，ORCA）与多重RNA标记结合，就能使单细胞内的DNA折叠和基因表达可视化，从而对果蝇胚胎进行三维染色质重塑（Nature 568, 49–54, 2019）。不仅如此，测序工具与CRISPR编辑联用，有望实现发育系统内的单细胞系追踪。

Alexander Schier的“评论”文章则站在生物学家的角度，细数细胞表型和基因型多模态测量释放的各种应用潜力，比如可以将CRISPR筛选中的突变与转录组联系起来。

本期《自然-方法》还发表了一篇“新闻特写”，调查了各个实验室为将单细胞多模态组学分析应用到实际研究中，所做的不懈努力。

此外，隆重推出我们的“技术关注”单元（Methods to Watch）：集中展现我们认为有潜力解决生物学难题的方法和领域。

希望您喜欢我们的2019年度技术特刊。祝您2020年一切顺利！

原文以Method of the Year 2019: Single-cell multimodal omics为标题发表在2020年1月06日的社论上

© nature

Nmeth |doi:10.1038/s41592-019-0703-5

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