【学术】孙大强教授: “主动”随访可以提高5年生存率学术资讯

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未来，免疫治疗的高速发展势必继续“席卷”肿瘤治疗，为患者带来更长的生存。

在过去十多年中，肺癌的治疗取得了突飞猛进的进展。首先是靶向治疗给驱动基因阳性晚期肺癌的治疗带来了革命性的飞跃，其中EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存期（OS）从不足一年，逐渐提升到三年以上。其次是近年来兴起的免疫治疗，为驱动基因阴性晚期肺癌患者带来了长期生存希望：在KEYNOTE- 024研究中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗一线治疗PD-L1 TPS≥50%且EGFR/ALK阴性NSCLC，5年OS率达到31.9%，而含铂化疗组仅16.3%。

随着以K药为代表的免疫治疗在晚期肺癌中越来越广泛的应用以及在早中期肺癌治疗领域中的不断探索，肺癌患者的长期生存率势必得到进一步的提升。但是，如何规范用药？对于具有潜在治愈希望的早中期肺癌患者，必须考虑在延长生存的同时，考虑如何最大限度地保证生存质量和正常生活，这也是当前临床医生面临的重要问题。

在今年的世界肺癌大会（2021 WCLC）的大会口头报告中，天津市胸科医院孙大强教授团队牵头，全国多家医院胸外科合作开展的Ⅰ~ⅢA 期NSCLC手术患者不同术后随访模式对5年OS率的影响的回顾性数据对比研究引起了广泛关注。该研究发现，主动随访组和被动随访组中位随访的5年OS率分别为81.8%和74.2%（HR=0.60，95%CI 0.53～0.67，P<0.001）。近日，孙大强教授与“医学界”平台相关人员对话，对该研究结果的意义及对临床实践的影响进行了深入解读。

您怎么会关注到肺癌术后随访与5年生存率的关系这个话题？世界肺癌大会为什么看重这个研究及结果？

▎孙大强教授：目前对于可手术肺癌的治疗，国内研究主要聚焦在手术及围手术期药物排兵布阵等技术层面，但肺癌是一个全身性疾病，从诊断到治疗，以及出院以后的随访，应该进行全程化管理。而目前临床医生更多关注患者入院到出院这个阶段，而忽略了出院以后的随访。

我们在临床日常工作中发现，出院后和我们联系紧密的患者的预后更好，失访的患者的预后相对较差，于是我们联系了国内多个地区的多家医院，纳入了一万多例患者，观察术后不同的随访方式对于患者总体生存是否有影响。研究中唯一的干预因素是主动随访，在研究中被定义为患者除了被动接听随访人员的电话之外，还主动回拨该电话进行咨询。

研究结果发现，在总体人群中，被动随访的患者占大多数，主动随访的患者相对较少。相比被动随访的患者，主动随访的患者生存更好。该研究被世界肺癌大会纳入口头研究，意味着国际肺癌主流界对于术后随访重要性的认可。仅仅一个因素就可以让手术患者得到超过5%的5年OS率获益，是我们在本次世界肺癌大会上发表口头报告的主体内容。

研究中主动随访组较被动随访组的死亡风险降低了40%，这一结果是否出人意料？如何解释主动随访组和被动随访组5年生存率的差异？无病生存期（DFS）和无复发生存期（RFS）是否也有显著差异？

▎孙大强教授：主动随访组和被动随访组中位随访的5年OS率分别为 81.8% 和 74.2%，虽然数值上只相差7.6%，但是由于患者基数非常大，在统计学上的意义非常明显。主动随访降低了40%的死亡风险，对于患者来说具有非常大的临床获益。既往研究表明，围手术期的化疗放疗等措施只能提高5%的5 年OS率。而仅仅主动随访就给患者患者带来超过5%的获益，这是该研究受到国际关注的重要原因。

在不同分期中，随访方式都是影响预后的因素，主动随访为各肺癌分期患者都带来显著OS获益，而且对于IIIA期患者带来的OS获益更显著。这其中的原因是什么？患者积极主动随访为什么能带来生存获益？个中原因是什么？

▎孙大强教授：肺癌不单单是一个局部疾病，而是一种全身疾病，特别是分期相对晚的III期和Ⅳ期患者。对于这些患者，全身综合治疗能够在局部治疗之后提高患者的生存期。

主动随访能够给患者带来生存获益，主要有以下几个因素：第一，积极参与主动随访的患者的依从性更高；第二，积极主动的随访能够让医生随时了解患者的身体状态和疾病进展，为早诊断和及时治疗奠定了基础；第三，随着社会科技的进步，互联网促成了许多便利性高的随访平台，医生的理念不断完善，患者对于医学知识的了解也越来越多，有利于整体生存的提高。

研究中被动随访人数（8133）远超过主动随访人数（3825），当前肺癌患者术后随访的现状如何？有何不足？如何才能提高主动随访人数？这个研究结果对于未来开展肺癌术后随访管理有何启发？未来是否还有必要开展前瞻性研究来验证当前这个回顾性研究的结论？

▎孙大强教授：目前对于肺癌患者的术后随访工作仍然不够，首要原因在于医疗工作繁忙，尤其是大的医疗中心工作量更大，医务人员承担的工作压力也更多，很难有更多的精力进行出院以后的随访管理；其次，患者对于医学知识的掌握和了解还有进一步提升的空间。患者更多关注疾病的治疗，对于疾病的预防和治疗以后的管理关注较少；第三，整个医疗行业对于随访的关注不够，还需要一些研究者进行开拓性、引领性和先锋性的工作。

此外，随着微创技术不断地提高，患者快速康复的手段也越来越多，患者总体的住院时间也越来越短，这意味着留在医生身边，被医生随时密切关注的时间也就更短。在患者出院以后，短期内是否可以通过互联网手段，让患者如同在医院一样，随时接收到医护人员的观察和指导，这是我们今后研究的方向。目前我们就相关的工作做了一些前期的调研，正在进行研究设计，希望把术后患者短期随访和长期随访这两项工作都结合在一起，不仅让患者活得长，同时让患者活得好。

以往外科医生只要按计划切除肿瘤，比如R0切除，就是好医生，而对于DFS、RFS、OS等指标并不关注和关心。请问如何定义一个好的胸外科医生？外科医生是否还应关注患者随访情况和随访质量？

▎孙大强教授：通过几代人的不断努力，同时借助科技的进步和发展，外科医生整体的手术水平和手术能力已经有了大幅度的提高。肺癌治疗从常规的开胸手术，到腔镜手术、微创手术、机器人手术，加上快速康复水平的提高，患者整体住院时间大大缩短，可能短短几天就达到了出院标准。但是我们的最终目的仍然是患者的生存获益，因此现在外科医生开始关注DFS、RFS、OS等指标。希望通过在医疗技术进步的同时，从人文的角度对患者和整个家庭进行关爱，让患者真正从科技进步和社会发展中获得益处，这是我们作为医者应该追求的方向。

KEYNOTE-024的长期OS随访结果显示K药单药一线治疗PD-L1高表达人群可以带来32%的5年生存率。免疫单药或联合化疗用于肺癌新辅助治疗，或者术后靶向辅助治疗也初显令人兴奋的结果，有望进一步提升长期生存率。免疫和靶向药物必将显著提升患者长期生存，主动随访是否还有意义？随着长期生存的肺癌患者越来越多，覆盖早期、中期，甚至晚期患者，如何让患者随访规模化、系统化、标准化？这个百废待兴的系统工程可从哪里开始？

▎孙大强教授：免疫治疗给晚期肺癌患者带来了显著生存获益，因此我们考虑如何让手术患者也能从免疫治疗中获益。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上公布了几项肺癌围手术期免疫治疗研究结果，无论是术后辅助治疗还是在术前新辅助治疗，数据都非常令人鼓舞。后续对患者的筛选是我们关注的重点话题。

在患者随访标准化和规模化系统建设方面，一方面是医生的观念要改变，首先让医生认识到术后积极的随访能够改变患者的生存；另一方面是让患者逐渐认识到随访的重要性，这是需要医疗机构和媒体共同完成的工作。对于医疗机构来说，在出院教育时要让患者重视随访；同时希望媒体扩大宣传力度，让更多的患者通过各种各样的媒介认识到治疗效果的好与坏除了与手术和药物相关，还与随访的方式有关，而在随访中患者自身占有的权重更多。

总体来说，在国内要改变随访模式还有很长的路要走，因为目前随访受到的关注度不够，随访理念还有待提升。这一系统工程不可能短期之内一蹴而就，希望通过我们不懈的努力，能够改变现状，缩短与发达国家的差距。

总结

对于Ⅰ~ⅢA 期NSCLC手术患者，仅术后主动随访一个干预因素即可提高5年OS，这对于早中期肺癌患者预后改善具有十分重要的意义。然而，正如孙大强教授所说，国内临床工作繁忙，医生更重视院内诊断和治疗，而疏于院外预防和随访，因此建立系统化、标准化、规范化的随访模式很难在各大医疗机构普及。因此，在短期内，该研究很难像ADAURA研究和EVIDENCE研究一样改变早中期肺癌临床实践。

回顾过去，科学技术的进步和靶向、免疫治疗的出现无疑为肺癌治疗带来了翻天覆地的改变。未来，免疫治疗的高速发展势必继续“席卷”肿瘤治疗，为患者带来更长的生存。即使是PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC人群，我们也有理由期待这些患者未来五年的生存率有望超过31.9%。K药联合TIGIT抗体一线治疗PD-L1 TPS阳性的晚期NSCLC的III期临床研究已在2021年世界肺癌大会上崭露身姿。

但是做好医生，不能仅关注诊疗技术，还要防止过度治疗，关注预防和随访，重视患者生活质量。“有时治愈，常常帮助，总是安慰”，医学人文不能只是一句空话；从院内到院外，规范治疗和人文关怀应贯穿患者全程管理始终。在孙大强教授牵头的这项研究中，主动随访的患者接受了更好的全程管理，在病情观察、用药指导、心理疏导等方面得到了更多的帮助，最终获得了更长的生存。在抗肿瘤治疗征途上，期待科技与人文结合，医生与患者同心，共同实现我国“2030年总体癌症5年生存率提高15%”这一健康中国战略目标。