Aβ重定向去甲肾上腺素信号、激活致病性GSK3β/tau级联

来源：逻辑神经科学

撰文︱王思珍

研究人员发现，AβO可以通过α2AAR劫持NE -诱导的信号通路，从而激活致病性GSK3b/tau级联反应，导致tau过度磷酸化，加速认知能力下降。这种NE/α2AAR依赖机制使AβO诱导GSK3β的活化，其浓度仅为AβO单独激活GSK3β所需浓度的1%，因此可以在AD早期Aβ浓度较低时参与。正常的Aβ生理浓度在皮摩尔浓度范围内，当Aβ浓度达到临界聚集浓度90nM时，低聚物开始形成【5】。在此浓度下，AβO可通过上述机制充分诱导致病的GSK3β/tau级联反应，为Aβ启动疾病过程提供了途径。因此，研究人员推测去甲肾上腺素能系统，尤其是α2AAR，可能在建立依赖于Aβ的临界点上发挥关键作用，在此临界点上tau蛋白的过度磷酸化会加速。针对这种NE/α2AAR依赖的Aβ作用机制的干预将有助于减缓甚至停止从正常生理状态向疾病早期阶段的过渡。同时，这也可能为针对Aβ的失败临床试验提供了解释。考虑到Aβ在人类AD大脑中可以达到微摩尔浓度，将Aβ降低到低于纳摩尔浓度很难阻止α2AAR/GSK3β/tau级联的激活【6】。 

作者又发现，在AD中α2AAR活性增强，这将进一步使神经元对Aβ诱导的tau病理和认知功能障碍产生敏感性。这一观点与NACC数据库的流行病学分析和使用两个实验性AD小鼠模型的临床前研究的结果相一致。 

Qin Wang, M.D., Ph.D picture. source:  UAB Department of Cell, Developmental and Integrative Biology

而且， 临床前研究表明，从药理学途径阻断内源性NE/α2AAR信号可以有效降低GSK3β/tau级联的激活，从而减轻行为缺陷【7】。α2AAR受体阻滞剂如咪唑克生（idazoxan）已被开发用于其他疾病，而重新利用这些药物可能是一种潜在的有效的、现成的AD治疗策略。

此外，数据表明，α2AAR/GSK3β/tau级联反应只能在Aβ寡聚物存在时被激活，因此Aβ-α2AAR相互作用是很有潜力的AD疾病特异性治疗靶点。直接针对Aβ-α2AAR接口不会干扰正常的α2AAR功能，因此更不可能导致与AD治疗所需的延长剂量期相关的并发症。并且从药理学角度来看，同时瞄准正构和变构结合位点将对受体介导的反应产生协同效应。因此，联合使用α2AAR阻滞剂（针对正位部位）和降低Aβ负荷的药物（减少Aβ与α2AAR的变构结合)可能会增强治疗效果。 

当然，此项研究仍有一定的局限性。首先，研究者对患者认知的可乐定（clonidine，一种老降血压药，现在很少使用，可乐定能够抑制中枢神经，降低血压，量大可导致休克，心率缓慢，造成呼吸循环衰竭死亡，普通药房一般都买不到可乐定，特殊需求人群也要有医生处方才能开此药，主要用于治疗中、重度高血压，患有青光眼的高血压，也用于偏头痛、严重痛经，绝经潮热和青光眼，盐酸可乐定适用于治疗高血压）效应的分析不是一项对照研究，样本量也相对较小。尽管如此，作者对纵向临床数据的无偏倚流行病学分析支持这样一种观点：慢性α2AAR激活会加剧人类患者的AD疾病进展。分析α2AAR受体阻滞剂对患者的作用也很有价值。不幸的是，在NACC数据库中使用其他α2AAR激动剂或拮抗剂的受试者样本量太小，无法进行统计检验。其次，由于α2AAR的晶体结构不可用，因此在有机硅对接研究中使用了α2AAR的同源模型。精确观察Aβ-α2AAR相互作用的结构基础对于设计破坏相互作用界面的化合物是必要的。 

但是，总的来说，此项研究表明，Aβ能够重组NE信号通路，诱导致病的GSK3β/tau通路的激活，为Aβ蛋白毒性的机制提供了新的认识，并对Aβ清除试验结果的解释和未来的药物设计提供了强有力的依据。

原文链接

https://stm.sciencemag.org/content/12/526/eaay6931

参考文献

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【2】M. Morris, S. Maeda, K. Vossel, L. Mucke, The many faces of tau. Neuron 70, 410–426 (2011). 

【3】M. Gannon, P. Che, Y. Chen, K. Jiao, E. D. Roberson, Q. Wang, Noradrenergic dysfunction in Alzheimer's disease. Front. Neurosci. 9, 220 (2015) 

【4】M. A. Raskind, E. R. Peskind, Neurobiologic bases of noncognitive behavioral problems in Alzheimer disease. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 8 (suppl. 3), 54–60 (1994). 

【5】M. Novo, S. Freire, W. Al-Soufi, Critical aggregation concentration for the formation of early amyloid-β (1–42) oligomers. Sci. Rep. 8, 1783 (2018).【6】A. E. Roher, C. L. Esh, T. A. Kokjohn, et al. , Amyloid beta peptides in human plasma and tissues and their significance  for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 5, 18–29 (2009). 

【7】C. J. Wenthur, P. R. Gentry, T. P. Mathews, C. W. Lindsley, Drugs for allosteric sites on receptors. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 54, 165–184 (2014)