中东呼吸综合征病毒蛋白的分子特征、功能及其致病性

来源：中国工程院院刊

作者：李艳华，胡晨雨，吴南屏，姚航平，李兰娟

摘要：中东呼吸综合征（MERS）是由一种新型冠状病毒——中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）引起的病毒性呼吸道疾病，病死率高。然而，MERS-CoV感染人类的机制仍不清楚。除了完整人免疫球蛋白G（IgG）多克隆抗体（SAB-301）的安全性和耐受性得到一定的验证之外，目前尚无其他针对MERS-CoV的有效的预防性疫苗或抗体特效治疗手段。尽管目前正在研究病毒的快速诊断技术并加强公共卫生的管理，但感染MERS-CoV的病例仍在不断出现。因此，需要实施各种有效措施防止疫情恶化。进一步研究病毒的流行病学特征和发病机制，以及开发有效的抗MERS-CoV感染的治疗和预防性药物是十分必要的。为此，我们需要明确MERS-CoV各种蛋白的详细信息。在文中论述了MERS-CoV的主要结构蛋白和非结构蛋白，并总结了抑制MERS-CoV感染的各种潜在的策略。计算生物学和病毒学的结合可以促进抗MERS-CoV的有效肽治疗剂的设计和开发。总之，本文提供了遏制MERS进展（从预防到治疗）的重要信息。

关键词：MERS-CoV；刺突蛋白；结构蛋白；辅助蛋白；非结构蛋白

一、 引言

冠状病毒（CoV）属于包膜的、正链的RNA病毒，可引起人类轻度的上呼吸道感染。中东呼吸综合征（MERS）是由一种新型冠状病毒——中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）引起的病毒性呼吸道疾病。MERS-CoV首次发现于一名阿拉伯患者体内，该患者于2012年死于MERS-CoV相关呼吸衰竭和肾衰竭。MERS-CoV属于冠状病毒科，β类冠状病毒的2C亚群。世界卫生组织（WHO）实验室的全球报告指出，从2012年4月到2019年5月22日确诊的MERS病例总数为2428例，其中838例死亡（病死率约35%，其中在沙特阿拉伯的病死率为40.43%）。除了中东呼吸综合征病毒（MERS-CoV）外，已知只有少数几种CoV会感染人类引起较轻的呼吸系统疾病，包括人类冠状病毒（HCoV）229E、NL63、HKU1和OC43。但是，严重的急性呼吸道综合征病毒（SARS-CoV）和MERS-CoV具有很高的致病性和致死率，尤其是在老年人群和免疫功能低下的患者中。中东呼吸综合征已在全球27个国家/地区爆发，主要疫情发生在沙特阿拉伯、阿拉伯联合酋长国和韩国。MERS-CoV的主要中间宿主是单峰骆驼，终宿主可能是蝙蝠。但是，单峰骆驼在病毒传播中的具体作用尚不清楚。迄今为止，除了潜在的MERS特异性治疗剂——完整人免疫球蛋白G（IgG）（SAB-301）在安全性和耐受性方面得到一定的验证外，还尚未发现其他有效的疫苗或抗体可用于人体免疫和治疗。因此，对MERS患者需要采用包括控制传播的多种方法进行综合干预治疗，在本文中，我们论述了MERS-CoV蛋白的结构和生物功能，并讨论了针对各个环节和蛋白分子的干预策略来防止病毒的传播。

二、结构蛋白

许多冠状病毒，包括MERS-CoV，都具有长约30 kb的大型RNA基因组，并带有至少10个开放阅读框（ORF）。MERS-CoV结构蛋白的ORF排列为5′-ORF1a/b-S-E-M-N-poly（A）-3′，与冠状病毒属C系中其他CoV的排列相似。许多研究将这些基因及其编码的蛋白质作为疫苗的靶标，或用于诊断及治疗目的（表1）。

表1 结构蛋白、基因及其在MERS-CoV中的潜在功能

与其他冠状病毒一样，MERS-CoV携带编码辅助蛋白（AP；3、4a、4b和5）的基因，这些蛋白拮抗宿主的抗病毒反应通常是Ⅰ型干扰素（IFN）反应]并造成病毒的致病性和发病机制。当单独表达CoV AP时，它们可能会干扰先天性抗病毒信号传导途径。

三、 治疗MERS的潜在方法

现在没有完全有效的方法可以治疗MERS-CoV。目前的治疗方法主要是模仿对SARS-CoV的治疗，其中包括：对症治疗，包括生物治疗如单克隆抗体（mAb）、阻断剂、蛋白酶抑制剂、皮质类固醇和IFN；化学药品（如阿昔洛韦、盐酸氯丙嗪、洛哌丁胺和洛匹那韦）、广谱抗真菌药（如利巴韦林、洛匹那韦利托那韦或霉酚酸酯），以及纳米颗粒疫苗。但是，对MERS-CoV的治疗尚未进行系统的临床试验。因此，我们从分子特征的角度分析了潜在的预防和治疗策略，以期为开发有效、有针对性的预防和治疗方法，尤其是生物学方法提供参考。

四、结论

MERS-CoV的暴发性流行严重威胁全球公共卫生，除了重点开发针对MERS-CoV感染的有效治疗和预防药物外，还需要进一步研究该病的流行病学和发病机制。尽管在疾病诊断和公共卫生防控措施方面取得了迅速进展，但仍有新的MERS-CoV病例出现。这表明，有必要针对不同的高危人群采取多种干预措施，以防止MERS-CoV再次大规模暴发。如本文所述，根据MERS-CoV蛋白相关的生物信息可研发具有潜在预防和治疗作用的药物，以遏制MERS暴发。此外，为了明确在MERS的致病过程中起重要作用的病毒和宿主互作因素，有必要深入研究MERS-CoV的发病机制，这可能为我们提供潜在的新的治疗和干预策略。

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