阿尔茨海默症药物研发管线学术资讯

袁天蔚生命健康科技智库

【编者按】阿尔兹海默症（AD）是全球范围内影响广泛的严重老年疾病，迄今为止，美国食品药品监督管理局只批准过5种治疗阿兹海默症的药物，这些药物均以减轻症状、延缓病情为主，尚无方法能够完全预防或彻底根治AD。2019年3月，又一项临床药物宣告失败，百健/卫材宣布终止aducanumab的临床III期试验。由于大型制药公司屡屡失败，研究人员开始寻找除传统药物靶点以外的其他作用机制，以开辟AD药物研发的新战场。美国克利夫兰诊所卢-鲁沃脑健康中心长期跟踪AD药物的研发管线，已经连续4年发布年度分析报告，2019年报告于7月发布，本文简要介绍该报告的2019年AD药物研发管线分析内容。

阿尔茨海默症（AD）的发病原因至今尚不明确，也没有能够有效改变疾病进程的药物。目前AD的药物临床失败率超过99%，AD药物研发成为整个生物制药领域最具挑战性的领域之一。美国克利夫兰诊所卢-鲁沃脑健康中心（Lou Ruvo Center for Brain Health）长期监测AD药物的临床研究管线，2019年7月，克利夫兰诊所发布《2019年阿尔兹海默症研发管线分析报告》（Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2019），这是其连续发布的第四份年度报告。报告对ClinicalTrials.gov上登记的AD临床研究（截止至2019年2月12日）进行统计和分析，整体反应目前AD药物研发现状。

一

阿尔兹海默症药物研发现状

虽然AD药物研究屡遭失败，但2019年AD管线中处于不同临床阶段的药物分子数量均超过2018年：2019年AD管线中有156项临床试验，涉及132个药物分子，其中临床III期药物分子28个（2018年26个）；II期药物分子74个（2018年63个）；I期药物分子30个（2018年23个）。从药物作用途径看，19个药物用于认知增强（cognitive enhancement），14个药物用于治疗神经和行为症状。从药物作用机制（mechanisms of action，MOA）看，96个药物针对病理性靶标，其中38个药物针对淀粉样蛋白（18个化学小分子和20个单克隆抗体/生物疗法），17个针对Tau蛋白（7个化学小分子和10个生物制剂）。

图 1 AD临床试验中的所有化合物

注：统计截止至2019年2月12日。内、中、外环分别代表III期、II期、I期阶段；绿、紫、橙背景分别代表生物制剂、修饰AD疾病（disease-modifying）的化学小分子、改善认知行为与神经精神症状的药物；图标形状表示试验群体；图标颜色显示药物靶标，红色为抗淀粉样受体药物，蓝色为抗Tau药物。

III期临床试验：在研的42个临床试验涉及28个药物。其中包含3个药物用于认知增强、8个针对神经精神症状、18个药物为疾病修饰疗法（6个生物制剂和11个化学小分子）。6项预防性试验招募了认知水平正常的参与者；14项招募了早期AD/轻度认知障碍（MCI）患者；12项招募了轻度至中度AD患者；10项招募了轻度至重度AD患者。III期试验平均招募参与者640名，平均持续时间为246周（包括招募和治疗期），平均治疗暴露（treatment exposure）期为73周。DMT试验平均治疗时间112周，认知增强试验平均治疗时间17周，行为症状改善试验平均治疗周期15周。

图 2 AD临床III期实验中的化合物及药物作用机制

II期临床试验：该阶段主要进行药物治疗机制的评估，在研的83项临床试验涉及74个药物，其中14个用于认知增强，6个针对神经和行为症状，53个DMT。从MOA看，12个化学分子和8个生物制剂靶向淀粉样蛋白（其中含7个免疫疗法、1个集落刺激因子、2个BACE抑制剂、2个α分泌酶调节剂），4个化学分子和6个生物制剂靶向Tau，24个化学分子和2个生物制剂具有神经保护功能，6项研究涉及干细胞疗法。3项II期临床试验为预防性试验，36项招募早期至轻度AD患者，38项招募轻度至中度AD患者，2项针对严重AD患者，2项招募轻度至重度AD患者，1项招募MCI患者和健康志愿者，1项针对早期至中度AD患者。II期试验平均持续时间178周，治疗时间45周，平均受试者143人。

图 3 AD临床II期实验中的化合物及药物作用机制

I期临床试验：目前在研的31项I期临床试验中涉及30个药物，其中2个认知增强剂，26个DMT，2个尚未明确疾病作用机制。2个化学分子和6个生物制剂靶向淀粉样蛋白，1个化学分析和4个生物制剂靶向Tau，其他药物则以神经保护、代谢、抗炎症、再生干预等途径为靶点。I期试验平均持续时间为141周（含招募和治疗期），平均参与人数58名。

二

阿尔兹海默症临床试验申办方法

54%的AD临床试验的申办方为生物制药企业，35%为学术医疗中心，10%为其他团体。

表 1 各临床阶段的试验申办机构情况

申办机构试验数量（占该临床阶段的百分比）
I期II期III期
生物制药企业18（58）39（47）28（67）
学术医疗中心8（26）20（24）7（17）
NIH和学术医疗中心05（6）2（5）
NIH和企业02（2）1（2）
联盟/基金会02（2）0
企业和基金会2（6）5（6）2（5）
学术医疗中心和基金会1（3）2（2）0
企业、学术医疗中心和基金会2（6）2（2）0
其他组合06（7）2（5）

三

阿尔兹海默症的生物标志物

生物标志物在AD药物研发中发挥越来越重要的作用，美国阿尔兹海默症协会建立了基于生物标志物的“ATN框架”，受试者筛选、治疗目标确定、疾病过程预测、疾病治疗情况和副作用监测都涉及生物标志物的应用。

在研的临床试验中，AD生物标志物是16个III期DMT试验和29个II期DMT试验的次要结果指标。最常用的生物标志物包括：脑脊液（CSF）淀粉样蛋白、CSF Tau、容积磁共振成像（vMRI）和淀粉样蛋白PET。

表2 II期和III期临床试验药物的生物标志物

生物标志物试验数量（占该临床阶段的百分比）
III期临床II期临床
CSF淀粉样蛋白14（33）15（18）
CSFTau13（31）17（20）
氟代脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（FDG-PET）1（2）10（12）
容积磁共振（volumetric MRI）10（24）8（10）
血浆淀粉样蛋白5（12）5（6）
血浆Tau2（5）1（1）
淀粉样蛋白-PET11（26）6（7）
Tau-PET8（19）2（2）

四

总结与展望

当前，阿尔茨海默症的药物研发形势依旧严峻。2018年在研的17个III期DMT药物中，8个研究已被终止。然而，也有相关研究取得积极进展。2018年上海绿谷制药研发的国产新药甘露寡糖二酸（GV-971）的III期临床结果获得国际关注。临床前研究确定，GV-971能够改善神经炎症、淀粉样蛋白沉淀、神经原纤维缠结、线粒体功能和胆碱能功能等病理状态。III期临床结果显示，GV-971能够在统计学上显著改善患者的阿尔茨海默病综合评分（ADCOMS）和认知评估量表评分。

考虑到AD药物研发的失败因素，该报告建议新药研发放弃淀粉样蛋白的假说，聚焦于联合疗法，重视生活干预方式的使用，并鼓励重新评估AD疾病机制，建立新的药物模型以推动药物开发。

来源：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352873719300290?via%3Dihub