Cell Reports： 何波博士等发明阻断癌症转移的新药

来源：BioArt

癌症病人的肿瘤组织中存在丰富的血管系统，这些血管通常情况下发生病变，不规则。异常的肿瘤血管生发能力很强，易漏且灌注能力显著降低，从而导致肿瘤组织缺氧，免疫细胞和化疗药物无法进入。

2020年1月21日，澳大利亚珀斯Harry Perkins Institute of Medical Research的Ruth Ganss研究团队在Cell Reports杂志上发表了文章Remodeling of Metastatic Vasculature Reduces Lung Colonization and Sensitizes Overt Metastases to Immunotherapy，发明了一种细胞因子药物（LIGHT-VTP）可以用于阻断癌症的转移。该研究的第一作者为何波博士，通讯作者为Ruth Ganss教授。

Ruth Ganss 研究组发明了一种特异性结合异常肿瘤血管的药物，该药为细胞因子LIGHT (肿瘤坏死因子超家族成员) 和VTP（Vascular Targeting Peptide）的融合蛋白（LIGHT-VTP）。VTP给予了该药物对肿瘤血管的特异性。在之前的研究中，该研究组发现LIGHT-VTP可有效使不规则的肿瘤血管正常化，增强免疫细胞对原位肿瘤的浸润， 使原本对免疫检查点阻断  (ICB) 治疗不反应对肿瘤变得敏感。该团队已证实LIGHT-VTP联合ICB能抑制胰腺癌，神经胶质细胞瘤。

在该研究中，研究团队应用肺癌和黑色素瘤模型证明LIGHT-VTP正常化原位肿瘤血管后能减少血管“疏漏”的特性，从而减少肿瘤细胞通过血管丛原位逃逸进入循环系统。血管正常化治疗后，手术切除原位肿瘤后的试验小鼠表现出更少的转移几率。同时研究还发现只在手术后使用LIGHT-VTP治疗也具有同样的抑制转移的效果， 其机制在于LIGHT-VTP能抑制转移病灶的形成和循环的肿瘤细胞在肺部的克隆性生长。

“该研究更让人兴奋的是LIGHT-VTP在已转移肿瘤中的作用，因为很多癌症患者确证时转移已经发生， 如果有一种药物能杀死已转移的肿瘤， 那无疑会极大的提高患者生存率。”第一作者Harry Perkins Institute of Medical Research的何波博士补充道。在黑色素瘤对肺转移的试验模型中，LIGHT-VTP能高效结合到转移肿瘤到异常血管，诱导一种特异性血管－HEV的生成，进一步导致肿瘤内淋巴结样组织（Tertiary Lymphoid Structure, TLS) 的形成，进而导致大量淋巴细胞对转移肿瘤到浸润。试验证明LIGHT-VTP使原本对ICB有抗性的转移性肿瘤变得敏感，LIGHT-VTP联合ICB治疗大大提高小鼠的生存率，而大量涌入CD8+T 淋巴细胞正是导致杀死肿瘤的关键。

90%以上的癌症患者死于癌症转移而并非原位肿瘤，但市面上或临床上的针对转移肿瘤的药物却很少。该研究的重要意义在于提供了一种“一箭双雕”的药物既能用于预防肿瘤转移又能用于已转移肿瘤的免疫治疗，进一步拓展了LIGHT-VTP使用范围。

值得一提的是，瑞士EPFL的Michele De Palma在Cell Reports上发表了preview文章A LIGHTning Strike to the Metastatic Niche，总结了这一发现，提到“These findings attest to the intertwined regulation of vascular programming and adaptive immunity in tumors, which can be harnessed for therapeutic purposes.”

原文链接：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)31662-6

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(20)30036-X

参考文献

1. Johansson-Percival A, He B, Li ZJ, et al. De novo induction of intratumoral lymphoid structures and vessel normalization enhances immunotherapy in resistant tumors. Nat Immunol. 2017;18(11):1207–1217. doi:10.1038/ni.3836

2. He B, Jabouille A, Steri V, et al. Vascular targeting of LIGHT normalizes blood vessels in primary brain cancer and induces intratumoural high endothelial venules. J Pathol. 2018;245(2):209–221. doi:10.1002/path.5080