《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）》――肿瘤内分泌未来展望篇

概述 肿瘤的发生发展是多种因素综合作用的结果，近年来，研究发现内分泌代谢因素与肿瘤的发生发展密切相关，从肿瘤的病因、内分泌肿瘤、肿瘤的内分泌治疗，激素相关性肿瘤，以及肿瘤的代谢及肿瘤治疗对内分泌代谢系统的影响，很多已发展成为成熟的概念和技术，逐渐应用于临床。在此我们谨将2021年肿瘤内分泌学科相关的研究进展和发展趋势做一个简单的概述。 1.妇科肿瘤内分泌与生育力保护发展趋势与展望 生殖健康是妇科肿瘤患者治疗的一个重要组成部分，随着生存期延长，人们开始越来越重视肿瘤治疗对生存质量尤其是对生育功能的影响，肿瘤专科医生应对生殖健康管理有足够的认知，充分考虑相关生殖健康问题并进行全周期管理。 儿童与青少年恶性肿瘤发病率有逐年增长的趋势，随着医疗技术的革新与发展，儿童与青少年恶性肿瘤的5年生存率已达80％以上。随着生存期延长，人们开始越来越重视肿瘤治疗对生存质量的影响，尤其是对生育功能的影响已成为大家关注的焦点。2007年，美国生殖医学教授TeresaK.Woodruff首次提出了肿瘤生殖学（Oncofertility）的概念，并成立了肿瘤生殖学协会。这个跨学科领域涵盖妇产科医生、肿瘤妇科医生、生殖内分泌医生和初级保健医生，共同目标是为癌症患者提供生育力保留选择，这也是目前肿瘤治疗中的热点领域之一。由于目前社会对于生育力保护法的关注度不足，医患之间对肿瘤患者治疗的关注点仍较局限等因素使生育力保护法的实施存在诸多限制。因此，我们在对肿瘤患者进行疾病的诊断与治疗时，应采用多学科联合诊疗模式（MDT），尽量在保证治疗效果的同时努力提高患者的生活质量，特别是保护（保存）年轻患者的生育力。目前卵巢组织冻存等生育力保护方法，使年轻女性肿瘤患者的生育需求得以满足，也使患者的卵巢内分泌功能得以恢复成为可能，这不仅可以改善患者的早绝经综合征，也可减少卵巢早衰带来的一系列慢性病和早死风险。但目前相关技术与方法仍还处于探索阶段，各种风险与机遇并存，在这些技术发展成熟前我们还有很长的路要走。 2.妇科神经内分泌肿瘤发展趋势与展望 女性生殖道神经内分泌细胞（NeuroendocrineCancerofthegynecologictract,gNEC）是一组起源于整个女性生殖道系统神经内分泌细胞的恶性肿瘤，约占所有女性生殖道系统恶性肿瘤的2%[1]。其生物学行为与小细胞肺癌（SmallCellLungCancer,SCLC）相似，表现为高度侵袭性，易早期发生远处转移，复发率高，预后差，目前缺乏标准化的诊治指南。鉴于此，应采用多学科诊疗的方式管理患者。可以考虑专家病理学审查、肿瘤登记和转诊到专门研究罕见肿瘤的妇科癌症项目。治疗选择通常基于对其他妇科和非妇科恶性肿瘤的推断，肿瘤基因组分析可以确定有益的靶向治疗。临床试验是治疗的关键组成部分，也是改善该患者群体预后的关键，以靶点为基础的靶向治疗选择应成为未来发展方向。 未来的治疗应采用协同组合策略，包括靶向与化疗，靶向与免疫，免疫与化疗，免疫与免疫等。目前正在研究几种新的治疗方案，临床前和临床数据的初步结果是有希望的。然而，由于需要大规模的随机临床试验，很难获得它们对存活率有效性的确切证据，尽管不能积累足够数量的患者，但通过全面的基因组表征和新颖的研究设计，包括伞式、篮式和平台试验，可能会更多地阐明关于靶向药物和免疫治疗在妇科神经内分泌肿瘤中的有效性。 3.乳腺癌分型发展趋势与展望 分子分型与乳腺癌治疗和患者预后之间是相关的。科学的技术日新月异，乳腺癌的治疗由原来能耐受的最大手术转化为有效的最小手术，从循证医学发展到精准医学时代。如今乳腺癌的分子分型已经不再受传统方法的限制，精准医学的时代已经到来，分子分型是精准治疗的基础，要做到更精准，需进行基因检测，能够帮助选择合适的治疗方案，并对化疗方案的疗效做出判断。 对不同精准分型的研究也促进了靶向或抑制肿瘤发生的新药物的研究，产生了具有临床意义的生物标志物的研究。如HER2表达、CDK4/6表达、HRD表达、Trop-2表达、PIK3CA突变表达、PD-L1表达和NTRK融合表达等。随着研究的继续，新的药物类别正在出现，增加乳腺癌治疗的效果。细胞周期的复杂性及其与癌症生物学的关联为开发更有效的药物和具有高预测价值的生物标志物提供了因素。在高通量测序的发展下，乳腺癌的分子分型将越来越精细，随着分型的精细化，药物研发靶点将更多、更准确。患者获益将会有所提升，乳腺癌分型的精确将对患者预后获益产生直接影响。目前乳腺癌仍需要更多的分子标记物来确定分型。随着分子生物学和基因组学的快速发展，利用生物信息学综合分析多组数据，开发更加可靠的预测标志物和治疗靶点，从而实现对乳腺癌的个性化治疗，是乳腺癌精准医疗今后发展的方向。 4.前列腺癌新型内分泌治疗发展趋势与展望 传统内分泌治疗（雄激素剥夺治疗）是中晚期前列腺的一线治疗方案，但几乎所有的患者均会进展为去势抵抗状态，治疗棘手，预后极差。近年来新型内分泌治疗药物的出现及多项随机对照临床研究的成功完成，使CRPC的治疗效果大大提升，且副作用大多能耐受。但患者进展至CRPC状态后，即便有了众多新的治疗手段，但总的预后依然不理想，有临床研究将新型内分泌治疗前移至中晚期前列腺癌的初始治疗，也获得了不错的研究结果，大部分患者临床进展被延缓，部分研究证实对患者的总生存有益。2021年，一些新的临床研究有了结果，部分影响深远的临床研究有了新的研究分析结果发表，进一步奠定了新型内分泌治疗在中晚期前列腺癌治疗中的地位。但是，如何个体化精准选择新型内分泌治疗药物，如何合理联合、序贯使用不同新型内分泌治疗药物，如何进一步提升各种新型内分泌治疗药物的疗效，等等，尚需更多、循证医学证据强、深入的临床研究来回答。当然，随着相应基础研究、生物医药的进展，可能会有效果更佳、副作用更少的新型药物出现，让我们共同期待。 由于国情，我国前列腺癌的新型内分泌治疗研究开展较晚。随着国家的重视、相关政策措施的不断推进、国产新型内分泌治疗药物的不断上市、国内学者的不断努力，相信在不远的将来，更适合国人的前列腺癌新型内分泌治疗的研究成果将会不断涌现并推广。未来可期！ 5.乳腺癌内分泌治疗耐药的发展趋势和展望 乳腺癌的发病率已超过肺癌跃居全球第一，死亡率排第五，严重危害人类健康。在我国，2020年女性新发乳腺癌病例数达41.7万例，死亡达11.8万例。其中，激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌，是最主要的分子亚型，占比60-70%。内分泌治疗是HR+HER2-乳腺癌患者的最为重要的系统治疗措施，然而内分泌耐药是我们临床实践中经常遇到也是亟需解决的问题。因此，探索克服内分泌治疗耐药问题是我们在治疗HR+HER2-乳腺癌治疗的关键临床需求。结合2019年江泽飞教授牵头的HDAC抑制剂治疗内分泌耐药治疗激素受体阳性晚期乳腺癌领域的成功，可以说近年来我国学者在克服内分泌耐药领域取得了一系列的辉煌成绩，这为提高我国激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的治疗水平打下了扎实的基础。 6.脂代谢与恶性肿瘤基础与转化研究发展趋势和展望 自Warburg效应等理论提出恶性肿瘤是一种代谢异常疾病以来，很多学者的研究集中于探索正常细胞向恶性肿瘤细胞转化的特定生化代谢途径，搞清楚肿瘤的代谢特点，从而可以从代谢的角度预防、诊断、治疗肿瘤，找到关键的调控点，克服目前诊治中存在很多难点问题如肿瘤发生、耐药、转移等。最近的研究认为，肿瘤与能量物质代谢和重编程密切相关，肿瘤脂肪代谢和免疫、铁死亡等靶点是未来肿瘤靶向代谢研发非常有希望的方向。广州医科大学的唐道林教授和巴黎大学GuidoKroemer教授联合介绍了铁死亡的关键分子机制，描述了铁死亡与肿瘤相关信号通路之间的串扰，并讨论了铁死亡在肿瘤全身治疗、放射治疗和免疫治疗中的潜在应用。总结以上，我国学者已逐渐掌握肿瘤代谢领域重要的话语权，前景值得期待。 7.甲状腺未分化癌的精准诊疗发展趋势与展望 甲状腺未分化癌（Anaplasticthyroidcancer,ATC）是一种高度去分化的肿瘤，发病率虽极低，但死亡率极高，患者中位生存期仅有5个月，1年生存率仅达20%[132]。随着近年来分子检测技术的进步、靶向药物和免疫检查点抑制剂的临床突破，ATC的管理已然步入精准化诊疗时代。除了免疫组化技术可以检测分子突变之外，拥有广泛的基因分型的第二代测序和全外显子测序也逐步应用于临床。在明确分子突变位点后，可根据相应突变位点采取针对性的靶向治疗。目前，BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK1/2抑制剂曲美替尼已获批用于治疗BRAF突变型ATC。除了可用于术前新辅助治疗，改善疾病进展，还可应用于术后全身治疗，尽可能延长生存期。美国一项研究对6例处于局灶性晚期的BRAFV600E突变型ATC患者于术前起用该联合治疗后发现，患者呼吸及吞咽困难等临床症状获得改善，初始侵犯到颈部其他结构的癌灶和远处转移灶均有显著缩小，为患者增加了手术机会[133]。同时，程序性死亡受体1阻断剂斯巴达珠单抗治疗作为免疫治疗的代表药物，可使得ATC患者的总缓解率达19%，中位整体生存期达5.9个月[134]。与此同时，来自美国[135]、韩国[136]的研究表明，手术、靶向治疗联合免疫治疗、放疗等多方法联合可显著改善患者整体生存期。 2021年，美国甲状腺学会推出了新版ATC的管理指南[132]，着重强调分子检测和靶向治疗的重要性，并重视姑息治疗和临终关怀，彰显以患者为中心的价值医疗。ATC的管理依然道阻且长，如何在内分泌科、肿瘤科、放射科、外科等多学科协作下，共同推动ATC管理进步，是未来的重要议题。 总结 在全球新冠疫情的大环境下，2021年肿瘤内分泌领域的基础研究与临床试验仍然如火如荼的进行。很多关键的基础和临床试验都得出了结果，还有一些研究在酝酿和进行中，肿瘤内分泌关注也越来越受到重视，相关内分泌问题从肿瘤发生发展的参与，肿瘤治疗对内分泌功能与器官保护，免疫治疗对预后和全身内分泌系统的影响已然为肿瘤专科医生所重视，也从分体现肿瘤作为全身性疾病，诊疗需要整合观念和多学科参与。我们看到无论是在妇科肿瘤、乳腺肿瘤、肿瘤的代谢等方面均取得可喜成果，由华人学者牵头主持的基础和临床研究纷纷开花结果，在多个国际舞台上登台亮相，获得了更多的话语权，很多以我国为主要样本来源、我国参与与牵头的国际国内多中心临床研究结果也逐步成为指南和专家共识的重要依据。相信在不久的将来，由本土学者主持或主导的中国研究进展将成为指导肿瘤内分泌学科发展的主要源动力；同时，全世界的研究重心也将进一步向中国偏移，国外的学术界会有更多与中国学者的合作研究开展，更多的中国学者将融入世界主流研究方向。 【主编】 周琦重庆大学附属肿瘤医院 【副主编】 吴绮楠重庆医科大学附属大足医院（重庆市大足区人民医院） 王树森中山大学附属肿瘤医院 孙阳福建省肿瘤医院 辇伟奇重庆市中医院 【编委】（按姓氏拼音排序） 蔡建良首都医科大学附属世纪坛医院 丁昂复旦大学附属妇产科医院 李林重庆大学附属肿瘤医院 李因涛山东省肿瘤医院 魏晓为南京市第一医院 徐书杭南京中医药大学附属中西医结合医院 张琼重庆市中医院 【专家顾问】（审稿专家） 陈兵陆军军医大学第一附属医院 李咏生重庆大学附属肿瘤医院 缪洪明陆军军医大学 杨刚毅重庆医科大学附属第二医院 鹿斌复旦大学附属华山医院 向阳中国医学科学院北京协和医院 参考文献 [1]SiegelRL,MillerKD,FuchsHE,etal.CancerStatistics,2021.CA:acancerjournalforclinicians2021;71(1):7-33.doi:10.3322/caac.21654[publishedOnlineFirst:2021/01/13] 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