Cell ：周围博士等人对表皮葡萄球菌进化及功能进行高精度剖析

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人类皮肤的表面积大约1.5平方米，拥有干性、油性、湿性等多种环境条件，且无时不刻受到各类外部刺激。人的皮肤上定居着大量的细菌，即便是同一种（species）细菌，也会在这复杂而动态的生态环境中演化出多样的菌株（strain）。这些菌株适应各类不同的表皮环境，并且和宿主的关系不尽相同——有些菌株可能具有致病性，有些则对人体有益。对菌株多态性的分析需要大量高精度的数据，是现下微生物组学的热点和难点。

2020年1月30日，美国杰克逊实验室的Julia Oh研究团队（第一作者为周围博士）在Cell上发表文章Host-Specific Evolutionary and Transmission Dynamics Shape the Functional Diversification of Staphylococcus epidermidis in Human Skin，结合了高效菌落测序与宏基因组测序数据，对表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermids）在人体上的演化，转移，以及临床相关的功能做了详尽的分析。

表皮葡萄球菌存在于几乎所有健康人的体表，从脸部、手脚到躯干，甚至鼻道，都能发现它们的踪迹。它们帮助宿主的免疫系统发育成熟，也能抑制一些病原菌（比如金黄色葡萄球菌）的生长，是健康皮肤菌群的重要成员。然而表皮葡萄球菌的一些菌株经常伴随植入性医疗器械进入体内，造成感染，是一种机会致病菌。由于这种两面性，表皮葡萄球菌在体表的演化过程非常受人关注。Julia Oh团队从5个健康人身上的16个皮肤部位分离出大约1500个表皮葡萄球菌的菌落，并一一加以全基因组测序。通过序列比对，他们发现每个人的皮肤上都包含多种外源菌株。这些菌株在表皮定植后，不断演化并能在皮肤各个部位间传播。每个人体表的细菌传播途径都有所不同，但是在脸部和手部间的传播相对较多，而足部细菌则呈现与其他种群隔离的状态。这种隔离导致足部的表皮葡萄球菌自成一系，含有大量目前难以预测功能的基因。

图1. 表皮葡萄球菌在皮肤部位间传播的统计学预测

表皮葡萄球菌在体表的传播与其致病性很可能有关联。表皮葡萄球菌的治病能力部分依赖于族群的群体感应（quorum sensing）：当族群密度高时，群体感应系统便会上调表皮葡萄球菌中一系列致病基因的表达。而之前的研究发现，表皮葡萄球菌的群体感应基因簇分为三种序列形态，不同形态的群体感应系统会互相抑制。也就是说，当一个族群中含有多种序列形态的群体感应系统时，即便族群密度够高，致病基因的表达也会保持较低的水平。Julia Oh团队发现，由于表皮葡萄球菌会在体表各个部位间的传播，因此各部位的族群中经常含有不止一种序列形态的群体感应系统。通过体外实验证明，这种序列形态的混合的确能抑制致病基因表达，同时还调控了细菌多方面的代谢能力。这部分实验首次提出了细菌在宿主体表的传播会影响其致病性的假说。

细菌耐药性是临床方面的另一个关注要点。从进化机制上说，耐药性基因通常借由水平基因转移（horizontal gene transfer）在菌群内传播，例如由质粒或噬菌体为载体，从一个细菌传播到其他细菌。利用比较基因组学方法，Julia Oh团队发现5位健康人的表皮葡萄球菌族群中，水平基因转移非常常见。同时，转移的载体-例如噬菌体和质粒-则因人而异。换句话说，每个健康人的皮肤细菌都在交换着不同的功能基因，造成个性化（personalized）的功能进化。有趣的是，足部的表皮葡萄球菌所持有的质粒和噬菌体与其他皮肤部位的菌株完全不同，进一步证明了足部菌群的特殊性。

图2. 每个健康人表皮葡萄球菌的耐药性各不相同

皮肤细菌间的横向基因转移促成了抗生素基因在体表的传播。Julia Oh团队发现，由于每个健康人皮肤菌群中的质粒和噬菌体不同，每个健康人的表皮葡萄球菌也带有不同的耐药性。在一位健康人的身上还发现了一株对至少六种抗生素均有耐药性的表皮葡萄球菌，说明即便在健康人中，多耐药性细菌也同样存在。最后，团队利用计算机学习的方法探索了皮肤菌群结构与表皮葡萄球菌菌株基因进化的关系，发现群落水平的菌群结构与菌株水平的基因差异显著相关。并且，与群落菌群结构相关性最强的基因，大多聚集在质粒上。这暗示着表皮葡萄球菌栖息地的微生物环境或许会影响参与水平转移的功能基因。这个假说将是Julia Oh团队的下一个研究目标。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.006