脑衰老高峰论坛（同济·2023）圆满召开

我国人口老龄化程度不断加深，面对日益沉重的老年脑疾病所带来的负担，亟待全行业找到「解药」。 解析脑衰老的关键机制，建立脑衰老评估体系和发展脑衰老干预策略，以科学应对人口老龄化及脑衰老相关疾病高发等重大社会和科学问题，可以提高我国老年人口健康水平。 由中国细胞生物学学会衰老细胞生物学分会、中国衰老标志物研究联合体主办，上海市麻醉与脑功能调控重点实验室、同济大学脑与脊髓临床研究中心承办的「脑衰老高峰论坛（同济·2023）」（以下简称：论坛）于2023年3月12日在上海召开。     3月12日上午，由同济大学裴钢院士牵头，23位嘉宾参与讨论。围绕「脑衰老」这一主题，对脑衰老生物标志物、脑生物学年龄和衰老预警体系等热点问题进行专题报告与研讨。 同济大学 裴钢院士 值得注意的是，经过充分的讨论后，论坛发出了「脑衰老标志物」的专家共识。 脑衰老标志物专家共识 与脑衰老同步的是人类年龄的衰老，那么人为什么会衰老？目前尚没有明确答案。 不过，中国科学院动物研究所刘光慧教授的最新研究成果或许已经接近了这一真相。 刘光慧教授发现，人的衰老，或许与人类基因组中古病毒的「复活」有关。 刘光慧教授指出，内源性逆转录病毒(ERV) 的遗传信息在数百万年前被人类细胞俘获后，经过变异，已经整合到人类基因组中，并且占据了人类基因组序列的8%左右，成为重要的基因记忆。 中国科学院动物研究所刘光慧教授 众所周知，脑衰老会引起心理和身体健康状况下降，增加阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的风险。 因此，寻找可反映脑衰老的生物标志物，有助于评估老年个体的脑功能状态及神经退行性疾病发生风险，从而及时采取个体化抗衰老措施，防治脑衰老相关疾病。 在论坛上，数十位专家学者，形成了脑衰老标志物的专家共识。 该共识根据当前脑衰老相关的研究成果、循证医学证据，提出了反映脑衰老的生物标志物建议，以期评估人体脑衰老程度（现在有多老）、衰老速度（衰老有多快）和脑衰老相关疾病风险（距离疾病有多远）等临床问题。 从临床检测的可及性考虑，共识从脑功能表型、影像、电生理、体液等途径，从分子、细胞、器官等尺度，寻找脑衰老生物标志物。 此外，论坛还传来对于未来脑衰老领域的研究展望及规划： ·       未来应建立至少达千人规模的队列研究，探索适合中国人群的衰老标志物； ·       探索新的研究范式，如刺激-反应范式； ·       增加维度，寻找新型标志物（染色质、蛋白修饰组学）； ·       人工智能计算模型； ·       检测技术的开发和应用； ·       产学研结合的道路、基础与临床结合的转化模式。 发现新机制 Aβ或为AD有效治疗靶点 21世纪是脑科学的时代，诸如脑衰老标志物的共识，或对人类的健康具有重大意义。 《科学》杂志创刊125周年之时，曾发起过一份调查问卷。在所有科学家归纳的125个当今世界最重要前沿的科学问题中，涉及到生命科学的占到46%，其中18个都与脑科学有关。 自帕金森、阿尔兹海默病（AD）被发现后的100多年里，人类从未停止过与脑类疾病抗争的脚步，但至今都没有取得突破性进展。 对人的认知、情绪和行为，无法通过动物试验获得更多有价值的线索，这是相关研究进度缓慢的根本原因。 以阿尔兹海默病为例，目前面对该类疾病，还存在着发病机制不清、早期诊断困难、缺乏有效防治等现实的问题。 不过，随着基础研究持续不断的展开，人类对阿尔兹海默病的发病机制有了新的进展。 陆军军医大学大坪医院神经内科王延江教授在论坛上以《阿尔茨海默病生物标志物对脑衰老标志物研究的启示》为题作了主题演讲。此前，王延江研究团队发现，脑内β淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积是AD的核心病理物质。 王延江教授及其团队还发现，在重庆衰老与痴呆研究队列(CADS)中，与认知正常组对照相比，临床前AD和AD痴呆期患者血浆sCD22水平升高，血浆sCD22与认知功能评分呈负相关。而血浆sCD22与脑脊液Aβ42、Aβ42/Aβ40呈显著负相关，而与脑脊液p-tau和t-tau水平呈显著正相关。 综上所述，王延江教授指出，清除患者脑内Aβ，可有效减缓认知下降。 陆军军医大学大坪医院神经内科王延江教授 根据同济大学医学院孙毅教授最新研究表明，渐冻症、阿尔兹海默病、帕金森等众多神经系统疾病的都与神经炎症有关，同时也会受到外周免疫系统的影响。 「这样的研究给了我们一个提示，诸如帕金森病人，如果把他们脑部的炎症降低，或许能够恢复很多功能。」孙毅教授强调。 而在降低神经炎症方面，孙毅教授发现，通过注射普罗米修斯细胞可以显著延长小白鼠寿命。在对照组中，没有注射该细胞的小白鼠在17周时，已经开始死亡。而注过射普罗米修斯细胞的小白鼠在38周时，状态依然正常。 孙毅教授认为，注射普罗米修斯细胞，并且经过反复给药后，可以治疗神经系统炎症相关疾病。 同济大学医学院孙毅教授 中国科学院深圳理工大学叶克强教授提出，阿尔兹海默症与人的预期寿命均受大脑中的「C/EBPβ/AEP」神经信号通路影响。这条影响阿尔兹海默症的神经信号通路，也同时影响着寿命的长短。 此外，据叶克强教授曾于2022年3月发表在《自然》的研究成果显示，通过对绝经前后女性体内浓度差异急剧变化的荷尔蒙物质的研究，并在十余种发生重要变化的核心荷尔蒙中发现，卵泡刺激素是导致女性更易患阿尔兹海默症的重要致病因素。 中国科学院深圳理工大学叶克强教授 建立影像数据库是解决AD早期预防的基石 在人脑的结构中，约有1000亿个神经元、100万亿个连接。 这个庞大的系统让人类拥有了智慧、学习能力和创新意识。但也正是由于结构的复杂性，人类对于大脑相关疾病的发病机制还缺乏足够的认知，因此绝大多数脑部疾病还缺乏有效的诊疗手段。 有统计数据显示，仅我国各种脑疾病患者人数就将近1.3亿。其中焦虑/抑郁症患者约5400万、帕金森病患者近400万、阿尔兹海默病患者近1000万、轻度认知障碍患者超过3000万。 另一方面，虽然脑部疾病仅影响着世界约10%的人口，但每年由此产生的医疗支出却可占到总量的30%。 有统计显现，我国每年仅在阿尔兹海默病的经济负担就高达1万亿元。 由于目前暂无有效改变AD进程的药物，越来越多的国内外学者将研究重心放在AD的早期发现与诊断上。今年全国两会上，就有委员提出将认知障碍早期筛查纳入老年人常规健康体检项目的提案。 痴呆的早期诊断和干预成为各国公共卫生中的重大课题。全国政协委员、南方医科大学南方医院消化内科主任刘思德表示，目前对临床确诊的 AD，特别是中重度 AD 还没有特效的治疗方法。现有的认知障碍量化表筛查 (神经心理学量表) 不仅非常廉价和易于推广，而且能早期发现相当比例的 AD 患者，由于早期诊断和干预可明显改善 AD 患者的认知功能，推迟患者入住医疗和看护机构的时间，早期诊断的费用亦显著小于之后抗痴呆药物的花费，具备显著的卫生经济效益。 人类正常衰老过程伴随着大脑中广泛的脑白质退行性变化，这可能是健康老年人多种高级认知功能下降的原因。白质是大脑不同区域间信息通信的连接通路，借助扩散磁共振成像技术，或可对人脑的白质结构进行重建和定量分析。 由北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室张占军教授领衔的北京老年脑健康计划（BABRI）团队，自多年以前就开始收集中国老年人大样本脑影像数据库。 张占军教授在论坛上以《神经影像标记物对中国老年人群脑衰老研究的启示》为题的主题演讲中指出，神经影像技术，可以量化大脑的衰老过程，这有助于了解临床症状相关的病理进展。而多模态影像数据库的建设将成为痴呆、老化队列研究的核心内容。 面对我国AD防控面临着就诊率、知晓率低等诸多问题。张占军教授强调，基于社区展开的AD老化研究，建设老年人群影像数据库是解决AD早期预防的基石。 北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室张占军教授 特效药物可替代的探索 面对阿尔兹海默病等脑类疾病，人类从未停止过特效药的研发。 但遗憾的是，巨额的研发成本、有限的疗效，让很多国际巨头都纷纷折戟。截至目前，仍然没有任何一款药物可以逆转阿尔茨海默病。 许多针对Aβ的药物试验都以失败告终，或仅取得有限的临床效果。即使是2021年美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首款能减缓阿尔茨海默症患者认知能力下降的药物Aduhelm（aducanumab），在两项设计相同的3期临床试验中就曾获得截然相反的试验结果，而2023年年初FDA加速批准的突破性阿尔兹海默病新药Leqembi（lecanemab-irmb）其安全令人担忧，已经在临床试验中被报道出现了第三例死亡。 此外，如默克公司开发的γ-分泌酶抑制剂Semagacestat、辉瑞公司开发的γ-分泌酶抑制剂Avagacestat；Myriad Genetics公司开发的PPAR-γ调节剂Tarenflurbil等，均因在II/III期临床试验中未能达到主要的临床终点，或伴随严重的副作用而中止研发。因此，称阿尔茨海默症药物的研发为医药界的黑洞并不为过。 前不久，又有一家制药巨头折戟于此。3月8日，礼来公司宣布，其研发的以可溶性Aβ为靶点的抗体药物Solanezumab在III期 A4（无症状阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗）研究中，未能达到其主要终点，即未能减缓临床前阿尔茨海默病患者的认知能力下降。该消息的公布等同于承认，经过近20年投入高昂的研究，solanezumab最终失败。 一方面是特效药研发的举步维艰，一方面是日益增加的治疗需求。所以，在特效药还没有出现之前，更多业内人士也开始寻求除药物以外的最佳途径，去对抗脑类疾病。 首都医科大学宣武医院唐毅教授在论坛上以《认知数字疗法的现状与展望》为题作主题演讲中指出，认知障碍的发生和发展是一个动态的过程，临床前期即可出现异常生理和行为特征。现有的神经心理测评已无法满足认知障碍的早期筛查和诊断。 首都医科大学宣武医院唐毅教授 「不同认知障碍疾病之间损伤的认知功能，既有重叠，又有各自临床特征。」唐毅教授强调，「计算机化的认知障碍评估，既能评估整体认知功能，又可针对特定认知功能的改变。」 实际上，针对阿尔茨海默病的数字疗法最早可追溯至6年前。 2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准了De Novo（脑神经系统治疗软件），用于治疗阿尔茨海默病和鸦片类药物成瘾障碍，该疗法可帮助AD患者改善注意力和执行功能。 经过临床试验的结果显示，该疗法被证明了具有良好的安全性。 唐毅教授指出，数字疗法在认知障碍诊疗领域的创新应用，可为认知障碍患者提供基于循证医学证据的数字化诊疗措施。包括数字化认知评估、预防、治疗和管理等多种手段。 「认知数字疗法的应用推广，可整合不同层级的诊疗资源，构建『医院-社区-居家』一体化的疾病管理模式，实现医疗资源的高效、合理分配。」唐毅教授说。 稿件来源：健康界 中国细胞生物学学会