只需激活一个基因，早衰小鼠细胞即可恢复活力，未来有望开发成新型再生疗法

衰老，似乎是个难以抗拒的自然规律，与此同时，如何“对抗衰老获得永生”也成为一个亘古不变的研究课题，现如今，得益于生物技术的飞速发展，围绕抗衰老的研究愈发热门。 2006 年，日本京都大学山中伸弥团队率先报道了诱导多能干细胞（iPSC）的相关研究，他们发现通过导入 Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4 四种转录因子能够将终末分化的体细胞“重编程”为多能干细胞，其在形态、分化能力、表观遗传修饰状态等诸多方面都与胚胎干细胞类似。基于对“细胞重编程技术”的研究让他获得了 2012 年的诺贝尔生理学或医学奖，四种转录因子（Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4）也被称为“山中因子”。 自此之后，细胞重编程技术变得炙手可热，尤其是在抗衰老领域，基于细胞重编程能够重新恢复细胞活力，成为当今抗衰老研究的重要技术手段。 近日，韩国东国大学再生医学中心的研究人员发现，在早衰模型小鼠中通过激活山中因子之一的 Oct4 基因可诱导细胞再生，让早衰的小鼠恢复活力，延长寿命。目前，这项研究已经发表在 Aging Cell 上。 早年衰老综合征（简称早衰症，HGPS），是一种由基因突变导致的罕见遗传病，患者出生早期就开始出现衰老症状，其身体衰老的过程较正常快 5-10 倍，同时器官的加速衰退造成生理机能下降，患儿大多死于心血管疾病或中风等，平均寿命约 13 岁。 先前研究表明，早衰症由编码核纤层蛋白 A 的基因突变引起（核纤层蛋白 A 是一种包裹并保护细胞核免受损伤的蛋白质），这种突变会导致核纤层蛋白 A 产生一种更短、无效的版本，即早衰蛋白。 在这项研究中，研究人员首先基于细胞试验探索了表观遗传学的改变。他们激活了小鼠成纤维细胞中的 Oct4 基因，发现激活后改变了这些成纤维细胞的表观遗传学，导致负责分化和去分化的基因表达发生变化。 接下来，研究人员继续探索 Oct4 对早衰成纤维细胞的影响。他们通过改变健康成纤维细胞以产生突变的早衰型核纤层蛋白 A，然后激活了这些细胞中的 Oct4 基因，发现这些早衰细胞能够实现再生，而且还会抑制成纤维细胞中突变的核纤层蛋白 A。 机制层面，研究人员表示，Oct4 的激活减少了 DNA 断裂（DNA 断裂随年龄增加而逐渐积累）并且还减少了早衰前体细胞的数量，除此之外，激活早衰成纤维细胞中的 Oct4 基因可以恢复应激反应和衰老相关基因的活性模式。 总之，这些细胞试验表明 Oct4 的激活可以有效地缓解早衰小鼠成纤维细胞的年龄相关表型。 ▲图｜使用 CRISPR/dCas9 激活的 Oct4 表达挽救了小鼠模型中与 HGPS 相关的血管病理特征和寿命缩短（来源：Aging Cell） 基于细胞试验的积极结果，他们继续在模型动物中测试 Oct4。通过激活早衰小鼠的 Oct4 基因，他们发现，相较于对照组，试验组早衰小鼠体重减轻，外观改善，而且中位数寿命和最长寿命也显著增加。 通常情况下，早衰小鼠的死因大都是与衰老相关的心血管疾病，其主要驱动因素是血管平滑肌细胞死亡。在此次试验中，研究人员在早衰小鼠模型中也观察到了这种现象，早衰导致了小鼠主动脉硬化和心脏功能受损，然而在 Oct4 基因激活的早衰小鼠中却没有发现这种情况，也没有观察到主动脉增厚现象。 此外，研究人员还评估了其他器官中的基因表达情况，他们发现在 Oct4 激活的早衰小鼠中，衰老相关基因的活性显著降低，并且包括皮肤和肾脏在内的一些组织出现了恢复活力的迹象。 基于在早衰小鼠取得的发现，促使他们继续探索 Oct4 激活对正常小鼠的影响。通过评估两岁小鼠多个器官中衰老相关基因的表达，他们发现在这些小鼠中 Oct4 的激活导致衰老相关基因的活性显著降低，有害的表观遗传学改变更少，并且与年龄相关的心血管异常也减少了。 围绕这项研究发现，研究人员表示，激活 Oct4 基因有望能够开发成一种再生疗法，治疗由核纤层蛋白 A 突变引起的早衰症。 来源：生辉