能设计新蛋白质的AI再现突破，生成在天然蛋白质中从未见过的拓扑结构

科技日报记者 张梦然

《自然》杂志11日发表的论文描述了一项结构生物学新突破：一种能设计新蛋白质的深度学习方法，名为RoseTTAFold Diffusion（RFdiffusion）。其能生成各种功能性蛋白质，包括在天然蛋白质中从未见过的拓扑结构。

研究示意图（部分）图片来源：《自然》网站

深度学习推动了蛋白质结构的预测和设计，但仍需一个通用框架来克服在蛋白质设计上遇到的各种挑战。扩散模型是一种生成式模拟方法，已被证明在图像和文本生成中很有用，而且似乎也适用于蛋白质设计。然而，这类模型目前的成功率并不高，产生的序列基本不能折叠成目标结构。

美国华盛顿大学科学家研究表明，通过细调之前报道过的RoseTTAFold的结构预测网络，将其整合到一个降噪扩散模型中，就能生成具有实际意义的蛋白质骨架，而蛋白质骨架决定了蛋白质的形状和功能。RFdiffusion模型能测试拥有不同结构元素的设计组合，并从头开始产生蛋白质。该模型还能执行不同的任务，设计单体（蛋白质的基本组成单位）、寡聚体（多亚基聚体）、有治疗或工业应用前景的复杂结构。

团队对数百个设计出的对称聚体、金属结合蛋白和结合蛋白的结构和功能进行了实验表征，证明了该方法的实用性。他们生成了RFdiffusion设计的一种结合蛋白与其底物（此处为流感血凝素，一种在流感病毒表面发现的蛋白）的复合物并分析了其结构，发现结果与设计的模型几乎一模一样，从而证明了该方法的准确性。

研究人员表示，RFdiffusion是对目前蛋白质设计方法的一次综合改进，能产生总长度达600个残基的结构，复杂性和准确度都比之前更高，未来对该方法的进一步改进将能设计出复杂程度更高的新蛋白。