真菌脑膜炎治疗研究获新进展

作者：张双虎   来源：中国科学报

近日，华东理工大学材料科学与工程学院教授刘润辉团队在真菌脑膜炎治疗领域取得新进展。研究人员通过模拟细胞穿透肽多聚精氨酸的策略，设计合成了侧链胍基的聚噁唑啉分子，该方法得到的抗真菌活性优于大多数临床抗真菌药物，且兼具高效的血脑屏障穿透性能，能在真菌系统感染和真菌性脑膜炎治疗中表现出良好效果。相关成果在《美国化学会志》发表并入选近期亮点研究。

中枢神经系统的侵袭性真菌感染致死率较高，每年约发生22万例隐球菌脑膜炎并造成超18万人死亡。由于大多数抗真菌药物穿透血脑屏障的能力较差，药物难以对真菌脑膜炎发挥作用，治疗脑膜炎的疗效不佳。

模拟多肽发现高效抗耐药真菌聚噁唑啉。华东理工供图

解决侵袭性真菌感染和脑膜炎的挑战主要有两个：发现高效、低毒且不易产生耐药性的化合物；同时提高化合物对血脑屏障的穿透能力。尽管科学家付出了巨大努力来研究高效、低毒的抗真菌化合物，但进展依然缓慢。

目前，科学家找到一些打破血脑屏障的方法，其中细胞穿透肽（CPPs）修饰被认为是较有前途的方法，但由于偶联反应的复杂性、偶联物纯化困难以及抗真菌效力的降低，导致该策略在脑膜炎治疗应用上受到了阻碍。因此，迫切需要有效的抗真菌化合物设计策略，以满足高效抗真菌活性、高选择性和穿透血脑屏障的多方面需求。

刘润辉团队在前期研究中发现，模拟CPPs聚精氨酸可获得高效抗真菌聚合物。考虑到CPPs可以用于脑部递送，本研究进一步探索CPPs模拟策略，通过引入高密度胍基和调节间隔臂结构，来改善聚合物的抗真菌性能和对血脑屏障的穿透性，解决真菌脑膜炎治疗中的长期挑战。最终发现最优聚合物能在体内外均表现出高效的抗真菌活性和血脑屏障穿透效率，实现了对包括脑膜炎在内的多种耐药真菌感染的治疗效果，为研究脑部治疗药物提供了新思路。

相关论文信息:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c09240