新研究助力开发系统性红斑狼疮诊疗新方案

科技日报记者 王春

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科教授沈南和中—澳个体化免疫学联合研究中心教授卡罗拉·维努埃萨团队，在国际上首次揭示了转录因子ZEB2对狼疮致病性B细胞新亚群ABC细胞谱系特化的调控功能和机制，相关研究刊发于最新一期《科学》。

新研究成果刊发。受访对象供图

系统性红斑狼疮是自身免疫疾病的原型，其特征为自身反应性B细胞的过度活化和自身抗体的大量产生，并伴随全身性的免疫系统紊乱以及靶组织炎症损伤。当前针对B细胞的治疗手段主要包括单抗类药物和靶向B细胞重要通路的抑制剂分子药物，但这些治疗方法往往攻击的是整体B细胞群。因此，鉴定系统性红斑狼疮中致病性的B细胞亚群，并寻找其功能紊乱的调控机制一直是狼疮研究的重点和热点。

研究团队通过对初发狼疮患者进行单细胞测序，全面分析了ABC细胞的转录组特征和差异表达的转录因子，并结合Cas9基因编辑技术和体外诱导分化体系，成功筛选出调控人和小鼠ABC细胞分化的关键转录因子ZEB2。团队对罕见病Mowat–Wilson综合征（ZEB2单倍剂量不足）患儿的外周血免疫细胞进行高维流式分析后发现，由遗传突变引起的ZEB2缺陷明显降低了外周血中ABC细胞的比例。在狼疮小鼠模型中，B细胞中ZEB2缺陷可以减少ABC细胞的累积并缓解自身免疫的表型。

该研究详细揭示了ZEB2在ABC细胞中的调控机制，通过对表型和机制的综合分析，阐明了ZEB2在决定ABC细胞的谱系特化过程中发挥着关键作用。研究还发现，ZEB2可以通过影响JAK-STAT信号调控ABC细胞的分化和功能。ZEB2-JAK-STAT调控轴在ABC诱导分化过程中发挥着重要作用，而干预ZEB2下游的JAK-STAT通路则有望缓解自身免疫疾病的发生和发展。