分子伴侣抑制剂类抗癌药物研究取得重要进展

2023年11月27日，大连理工大学张志超课题组在靶向分子伴侣系统的抑制剂研究取得重要进展，相关研究成果以“Exploiting the “Hot-spots” of Hsp70-Bim Protein-Protein Interaction to Optimize the 1-oxo-1H-phenalene-2,3-dicarbonitrile analogs as Specific Hsp70-Bim Inhibitors”为题发表于药物化学领域国际顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry。

分子伴侣系统功能的紊乱与癌症、自身免疫疾病、炎症、感染性疾病和神经退行性疾病等疾病的发生发展高度相关, 成为药物研发的潜在靶标群。张志超教授课题组长期致力于研究分子伴侣系统在肿瘤中的靶标地位和调控手段，发现分子伴侣蛋白Hsp70与辅伴侣蛋白Bim的蛋白-蛋白相互作用（PPI）是促进慢性粒细胞白血病（CML）发生发展的新靶标，并且是导致3代激酶抑制剂治疗耐药的关键靶标。该团队曾经研发了首个特异性的Hsp70/Bim小分子抑制剂S1g-2（Eur.J.Med.Chem.2021,220,113452;Leukemia 2021,35,2862-2874;Cell.Mol.Biol.Lett.2023,28,46），具有显著的拮抗CML的效果。

本研究继续了药化和药理的研究工作。研究团队以S1g-2和Hsp70蛋白的结合模式为基础，设计合成了一系列具有更高活性、更优成药性的抗癌药物先导分子，实现分子“Hit to Lead”优化。通过国家蛋白质科学研究（上海）设施800M Hz核磁共振谱仪进行的二维核磁（TROSY-HSQC）结合分子动力学模拟（MD）和氨基酸定点突变等结构生物学、计算生物学手段，揭示了Hsp70/Bim结合界面上的“热点残基”（hot-spots），阐明了小分子阻断Hsp70/Bim PPI的结构基础。

所获得的最优产物S1g-10（6-环己基巯基-3-((2-(二乙基氨基)乙基)氨基)-2-氰基-非那烯-1-酮），抗癌活性相比原分子S1g-2提高了10倍，在动物模型中对3代激酶抑制剂治疗耐药的CML达到70%以上的抑瘤率，并表现出良好的药代参数和治疗安全性。这项工作不仅获得了一个更具潜力的治疗CML的抗癌先导药物，还为新的靶向抗癌药的研发提供了设计策略。

设施贡献：

国家蛋白质科学研究(上海)设施核磁分析系统为该工作中二维核磁（TROSY-HSQC）分析提供了技术支持。

论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01783