东华大学史向阳团队《ACS AMI》：多功能纳米水凝胶在癌症光热治疗的最新进展

来源：高分子科学前沿

癌症治疗一直是人类社会面临的最棘手问题之一。传统的治疗方式（如手术、化疗及放疗等）虽然能在一定程度上抑制癌症，但其带来的副作用（使人体正常免疫系统受损）及术后肿瘤易复发的问题仍然不能被忽视。近年来，光热治疗由于其具有非侵入、高效以及低毒的特性受到了人们的广泛关注。然而，目前广泛研究的光热治疗方式大都局限于近红外一区（NIR-I，700-950 nm），由于光穿透深度的限制，无法完全杀伤肿瘤深层细胞，导致后期肿瘤复发。相比NIR-I区，近红外二区光（NIR-II，1000-1700 nm）具有更深的穿透深度和更高的最大允许曝光量，有望为新型光热转换材料的研究提供新的方向。

在众多纳米药物载体中，纳米水凝胶作为一种由高分子链通过物理或化学交联形成的高度亲水的三维网络结构，同时展现出了纳米颗粒及水凝胶所具有的特性，在生物医学领域具有广泛的应用前景。纳米水凝胶作为一种纳米载体材料，具有许多优良特性：（1）高柔韧性，使其能更好地穿过血管上皮细胞间间隙，进入肿瘤区域；（2）高亲水性，可实现较长的体内循环；（3）多孔网络结构，可高效负载并递送药物；（4）通过设计环境响应性的交联剂或高分子链，可实现药物在特定区域的响应性释放，减少药物副作用。

基于以上背景，东华大学史向阳教授团队开发了一种多功能复合纳米水凝胶，用于肿瘤靶向MR/PA双模态成像和NIR-II区的光热治疗（图1）。主体设计思路如下：通过反相微乳液法制备聚乙烯亚胺（PEI）纳米水凝胶；在其表面进一步修饰DTPA-Gd络合物、叶酸（FA）和两性离子1,3-丙烷磺酸内酯(1,3-PS)；最后以制备的纳米水凝胶为反应器，原位制备合成硫化铜纳米颗粒，得到多功能复合纳米水凝胶。

图1. 多功能复合纳米水凝胶用于肿瘤靶向MR/PA双模态成像和NIR-II区的光热治疗。

本研究设计的多功能复合纳米水凝胶尺寸分布均匀，在不同分散体系中分散性良好（图2），具有良好的r1弛豫、抗污以及光热转换性能，能够靶向识别叶酸受体高表达的KB口腔上皮癌细胞，在体外表现出增强的细胞吞噬及光热治疗效果。

图2.多功能复合纳米水凝胶的（a，b）低分辨率和高分辨率TEM图像；（c）EDS谱图；（d）不同功能化阶段的FT-IR光谱；（e）UV-Vis光谱；（f）在水、生理盐水、磷酸盐缓冲液和DMEM培养基中的分散情况。

图3.多功能复合纳米水凝胶在KB荷瘤小鼠体内的MR（a，b）和PA（c，d）成像性能评价。

将此多功能复合纳米水凝胶通过小鼠尾静脉注射后发现，其在体内具有增强的靶向MR/PA成像效果（图3）。同时，由于纳米水凝胶中硫化铜纳米颗粒在NIR-II区具有良好的光热转换效率，在靶向作用及1064 nm激光照射下，能够高效杀灭癌细胞，抑制肿瘤复发。具体表现为在靶向组中，小鼠肿瘤部位温度在光照5分钟后可达到61℃，较非靶向组高出5℃，从而能够更彻底地杀死癌细胞。肿瘤的生长抑制结果也进一步表明了该多功能复合纳米水凝胶在体内具有良好的光热治疗效果（图4）。研究结果表明，此多功能复合纳米水凝胶是一种高效的MR/PA成像和NIR-II区光热治疗材料，有望为开发新型诊疗一体化材料提供新思路。

图4.多功能复合纳米水凝胶在体内的光热治疗效果评价。（a）不同治疗组的荷瘤小鼠经不同治疗前后的代表性数码照片；（b）KB荷瘤小鼠经不同治疗后的肿瘤生长曲线；（c）KB荷瘤小鼠经不同治疗后肿瘤的重量；（d）KB荷瘤小鼠经不同治疗后的时间依赖体重曲线和（e）肿瘤部位的切片结果。

以上研究成果以题为“Gd/CuS-Loaded Functional Nanogels for MR/PA Imaging-GuidedTumor-Targeted Photothermal Therapy”的论文发表在国际期刊《ACS Applied Materials & Interfaces》上。第一作者为东华大学化学化工与生物工程学院博士研究生张昌昌，通讯作者为东华大学沈明武研究员和史向阳教授。该工作得到了中德科学中心、国家自然科学基金、上海市科委项目及中央高校基本科研业务费专项资金等项目的资助。

论文全文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.9b23413