“借氰”策略在氨基化中的应用

来源：X一MOL资讯

腈类化合物是氰基与有机分子结合的产物，在具有活性的天然化合物和药物分子中非常常见，如治疗HIV感染的药物Rilpivirine、抑制乳腺肿瘤生长的药物Anastrozole、治疗冠状动脉扩张的药物Verapamil、抗炎活性和弱的中枢神经系统活性的药物Cilomilast、调节血糖的药物Saxagliptin以及治疗骨质疏松的药物Odanacatib等。在药物分子中引入氰基可以改善药物分子的理化性质、溶解度、生物利用度和药代动力学性质，提高药物分子的代谢稳定性，使药物分子在体内可以较长时间的靶向，提高药理性。在一些农药分子中引入氰基可以大大提高农药的杀虫效率从而减少农药的使用量，降低了对环境的污染程度。

图1. 含有α-氨基腈的药物分子

传统的氰基化反应可以分为两大类：a) 氢氰化反应；b) 转移氢氰化反应。氢氰化反应主要是使用含有氰基的化合物与不饱和烃类化合物进行反应，比较方便合成了一系列具有实用价值的氰基化合物。但是，反应过程中不仅会产生剧毒的氢氰酸，还会产生大量的废弃物，导致反应的原子经济性不高。虽然转移氢氰化可以解决生成毒性较高氢氰酸，但是同样没有解决原子经济性不高的问题。针对氰基参与反应具有毒性大、环境污染程度高，原子经济性不高等缺点，西南大学化学化工学院刘堂林教授、彭云贵教授及其团队为解决此类问题，利用氰醇实现了氰基转移的新方法，并提出了“借氰”策略的新概念。

“借氰”策略是氰醇在过渡金属的作用下通过断裂C-CN键生成相应的酮/醛，而脱下来的氰基则会被过渡金属捕获，生成金属-氰基片段。随后，生成的酮/醛与胺（或氨）进行转化（如与胺缩合形成亚胺或与醛缩合形成烯酮等）生成新的C=X（X = C或N）双键的中间体。最后，金属将氰基“还”给双键，形成最终含有氰基的产物。在此反应中，氰醇断裂C-CN键后的两部分都被转移到产物分子中，水是唯一的副产物，反应的原子利用率获得了大大的提高（图2）。

图2. “借氰”策略的胺化反应机理

利用“借氰”反应的策略，作者使用氨气的甲醇溶液作为胺源，氰醇作为氰源，使用金属钛进行催化制备合成了伯胺的α-氨基腈，底物具有广泛的适用性。相关工作发表在（Org. Lett., 2019, 21, 8429）。[1]

图3. 钛催化的以氨为胺源的“借氰”反应

在上述工作的基础上，作者以各类有机胺类化合物为胺源，进一步使用钛催化的氰醇类化合物的“借氰”反应，高效地合成了各种α-氨基腈。在钛的催化作用下，氰醇发生β-氰基消除反应后生成相应的羰基化合物与胺缩合成亚胺后发生Strecker反应，高效的合成α-氨基腈类化合物。同时，作者尝试了此反应的催化不对称模式，在Ti(Oi-Pr)4以及奎宁和手性BINOL的作用下可以高效、高立体选择性的获得相应的手性产物，最高可获得87% ee.。在此反应中底物的适用范围非常广泛，各种酮的氰醇、醛的氰醇以及胺类化合物均能很好的参与此氰醇的“借氰”胺化反应。

图4.“借氰”策略胺基化

作者对反应机理进行了探究，首先使用Boc对氰醇中的羟基进行保护，在钛催化下进行反应，未得到目标产物，所以排除了亲核取代的反应机理（图5a）。其次作者使用α-氰基亚胺进行反应，同样未得到目标产物，所以该反应不是通过“借氢”的策略进行的（图5b）。最后使用亚胺与氰醇在钛的催化下进行反应高收率得到目标产物，证实了在该反应中发生了C-CN键的断裂，也间接的证明了 “借氰”反应策略的正确性（图5c）。

图5.“借氰”策略机理探究

相关工作发表在Chem. Commun.上，[2] 文章的学生第一作者是西南大学研究生李召峰。