Cell ：疼痛如何被感知？学术资讯

来源：BioArt

撰文 | 胡小话

机械力传导(Mechano transduction)是指将机械力刺激转化成电化学信号最终引起细胞反应的过程。我们熟知的很多生理功能，如触觉，听觉，痛觉，本体感觉等都依赖于机械力传导。我们可以发现，这些生理过程的发生往往处于毫秒甚至微妙级别，这说明，细胞膜上的机械门通道(MSCs)是感知和传递这些机械力刺激的关键所在。在过去的10年间，研究人员找到了一系列感知不同机械力刺激的MSCs，使得我们对机械力传导的分子机制愈发清晰,如Piezo蛋白可以感知和传递触觉信号【1】，TMC1和TMC2则被发现是听觉的感受器【2】。但是，那些让人不太愉悦的感觉，比如疼痛，是如何被感知的呢？ 2020年2月20日，来自加拿大麦吉尔大学的Reza Sharif-Naeini教授与其合作者在Cell上发表了题为TACAN Is an Ion Channel Involved in SensingMechanical Pain的研究（该工作于2018年6月就在预印本网站bioRxiv上发布），报道并命名了一个此前功能未知的离子通道蛋白—TACAN，是痛觉的感受器。

那么，TACAN是怎么来的呢？原来，作者在2009年的一篇Cell文章中利用蛋白质组学筛选的方法找到了70多个可能与机械力传导相关的膜蛋白，而其中一些蛋白功能是未知的【3】，作者把其中一个蛋白命名为TACAN(注：TACAN在波斯语中是移动的意思)。TACAN是一个六次跨膜蛋白，其序列在脊椎动物中高度保守，并且在不同组织器官中都有表达，尤其是在背根神经节(DRGs)中高表达。考虑到DRGs在触觉和痛觉信号传导过程中发挥重要作用，因此作者猜测TACAN可能会感知疼痛。疼痛信号传递依赖于伤害性感受器(nociceptors)，而免疫荧光结果表明TACAN与伤害性感受器的标志物(P2X3,GINIP,IB4)具有很强的共定位，这说明TACAN的确存在于在伤害性感受器中。

接下来，如何证明TACAN是感知疼痛的MSC呢？根据之前研究的总结【4】，它应该满足以下8个条件：(1)应该在机械力敏感的细胞中表达；（2）必须是膜蛋白；（3）过表达可以增强细胞机械敏感性；（4）可以在激活伤害性感受器类似的刺激条件下被激活；（5）可以快速响应(<5ms);（6）表达量下降会使细胞机械敏感性降低；（7）在人工合成的脂膜中可以形成离子通道且在机械刺激下持续开放；（8）在体内敲除会导致机械力信号传导缺陷。而作者的实验结果表明，TACAN满足以上8个条件中的7个。

首先，过表达TACAN可以增强细胞黏附和全细胞机械刺激诱发的电流(Mechanically evoked currents)，而降低TACAN表达会减弱伤害性感受器的机械敏感性。此外，作者通过纯化TACAN并将其与人工合成的脂膜组合在一起，证明TACAN可以在体外发挥通道蛋白的功能，并被已知的MSC抑制剂所拮抗。

最后，作者在小鼠DRGs中条件性敲除TACAN会阻碍小鼠对疼痛性机械刺激的感知，而不会影响其对触觉和热刺激的敏感性。这里需要注意的是，尽管触觉和疼痛都源于机械力刺激，但作者发现引起疼痛的机械刺激的阈值比触觉要高的多，因此这是两个完全不同的感受器所介导的过程。唯一比较遗憾的是，作者无法对插入TACAN后人工合成的脂膜再施加机械力的刺激，因此无法完全在体外证明TACAN具有感受疼痛刺激的能力。

综上，Reza Sharif-Naeini教授在之前研究的基础上，找到并命名了一个可能的疼痛感受器--TACAN，并通过一系列生化手段对其进行验证。这一发现不仅加深了我们对机体如何感知疼痛的认知，更重要的是，它具有很好的临床前景：很多慢性疾病，如骨关节炎以及类风湿性关节炎与机械力刺激导致的疼痛信号传导密切相关，而TACAN的发现无疑为这些疾病的干预提供了新的靶点。

原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30114-8

参考文献

1. Ranade,S.S., Woo, S.H., Dubin, A.E., Moshourab, R.A., Wetzel, C., Petrus, M.,Mathur,J., Be´ gay, V., Coste, B., Mainquist, J., et al. (2014b). Piezo2 is the majortransducer of mechanical forces for touch sensation in mice. Nature516,121–125.2. Pan, B., Ge´le´ oc, G.S., Asai, Y., Horwitz, G.C., Kurima, K., Ishikawa, K., Kawashima, Y.,Griffith, A.J., and Holt, J.R. (2013). TMC1 and TMC2 are components of themechanotransduction channel in hair cells of the mammalian innerear. Neuron79, 504–515.3. Sharif-Naeini,R., Folgering, J.H., Bichet, D., Duprat, F., Lauritzen, I., Arhatte, M., Jodar,M., Dedman, A., Chatelain, F.C., Schulte, U., et al. (2009). Polycystin-1 and-2 dosage regulates pressure sensing. Cell 139, 587–596.4. Christensen, A.P., andCorey, D.P. (2007). TRP channels in mechanosensation: direct or indirectactivation? Nat. Rev. Neurosci. 8, 510–521

来源：BioGossip BioArt

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