体内微生物能重组人体！Nature最新论文发表重磅成果

来源：生物通

如此微小的生物究竟如何对人体产生巨大的影响呢？

我们体内微生物群落包括生存在我们体内的细菌，病毒和其他微生物，这些生物与从炎症性肠病，到运动成绩等一切事物都有不同程度的关联。

但是，如此微小的生物究竟如何对人体产生巨大的影响呢？

加州大学圣地亚哥分校的研究人员创建了有史以来第一张小鼠每个器官中所有分子的图谱，以及它们被微生物修饰的方式。令人惊讶的是，他们发现微生物控制着小鼠和人体内胆汁酸的结构。

这一发现公布在2月26日Nature杂志上，由圣地亚哥分校斯卡格斯药学院质谱创新中心教授兼主任Pieter Dorrestein博士和Robert Quinn博士领导完成。

Dorrestein说，当改变胆汁酸等分子的结构时，可以改变细胞之间的对话方式，以及在某个时间打开或关闭哪些基因。这可能会对身体功能和疾病的发展产生巨大影响。

“我们听到了很多关于人类基因如何影响我们健康和行为的研究发现，因此当我们发现我们体内的分子和行为方式并不是由我们自己的基因，而是由其他生物的基因决定的时候，这令人震惊。”

绘制分子和微生物图谱

研究小组比较了无菌小鼠和具有正常微生物的小鼠。他们利用了质谱来表征每个小鼠器官中的非活性分子。他们将它们与GNPS数据库（由Dorrestein和合作者开发的质谱库）中的参考结构进行比较，识别出尽可能多的分子。他们还通过对作为细菌类型条形码的特定遗传区域进行测序，确定了哪些微生物与这些分子共存。

研究人员总共对来自四只无菌小鼠和四只具有正常微生物的小鼠的29个不同器官的96个部位上768个样品进行了分析。结果在带有微生物的正常小鼠体内获得了所有分子图，也在没有微生物的整个小鼠体内发现了分子图。

对比图谱发现，多达70％的小鼠肠道化学成分是由其肠道微生物组决定的。即使在远端器官，例如子宫或大脑中，带有肠道微生物的小鼠中约有20％的分子也不同。

细菌修饰胆汁酸

在绘制这些图谱之后，研究人员发现了一个特定的分子家族——存在微生物的个体似乎有显著差异的分子：胆汁酸。胆汁酸主要是由小鼠或人的肝脏产生的，有助于消化油脂，还可以在全身传递信息。

研究小组在具有正常微生物群的小鼠中发现了以前未知的胆汁酸结构，但在无菌小鼠中却没有。众所周知，宿主肝酶会在胆汁酸中添加氨基酸，特别是甘氨酸和牛磺酸。但是，在微生物群落正常的小鼠中，研究小组发现细菌正在用其他氨基酸（苯丙氨酸，酪氨酸和亮氨酸）标记胆汁酸。

Quinn说：“在170年的时间里，已经发表了超过42,000篇有关胆汁酸的研究论文。” “然而这些变化却被忽略了。”

对人类健康的影响

令人好奇的是人体中是否也有相同类型的微生物修饰的胆汁酸，为此研究人员使用他们创建的工具质谱搜索工具（MASST）来搜索1,004个通过质谱分析的公共样本数据集。他们还通过质谱分析了大约3,000份粪便样本，这些样本是属于加州大学圣地亚哥分校医学院的大型公民科学项目“American Gut Project”。

他们的发现是：研究人员在小鼠中观察到的独特微生物修饰胆汁酸也存在于数据集中，占所有人类样品中的25.3％。这些新的胆汁酸在婴儿和炎症性肠病或囊性纤维化患者中含量更高。

胆汁酸可以将信息从肠道传递到身体其他部位，这是通过称为Farnesoid X受体这种特定肠道受体。胆汁酸结合并激活受体，然后抑制负责制造更多胆汁酸的基因。受体还有助于调节肝脏中甘油三酸酯的水平和肠道中的体液，因此在肝病和肥胖症中扮演着重要的角色。目前正在开发几种药物，通过激活这种受体来治疗肝脏疾病。

这项研究在实验室中生长的小鼠和人类细胞中发现微生物修饰的胆汁酸强烈刺激了受体，从而降低了肝脏中产生胆汁酸的基因表达。

这项研究提出了许多关于微生物可能在驱动肝脏和其他疾病，以及影响治疗药物活性方面的作用等相关问题，例如针对受体的药物未来是否可以成为一种新治疗方向。

Dorrestein说：“这项研究提供了一个清晰的例子，说明微生物如何影响人类基因的表达。” “我们仍然不知道这可能带来的下游后果，或者我们如何能够干预，才能改善人类健康。

参考文献：

Global chemical effects of the microbiome include new bile-acid conjugations