CSC：华科王建枝团队研究为AD的“细胞治疗”指引方向学术资讯

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阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），俗称老年痴呆症，是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的以进行性记忆障碍、认知功能丧失伴发精神行为异常的神经退行性疾病。随着人口老龄化进程的加速，AD成了最大的全球公共健康和社会保健挑战之一，给社会和家庭带来巨大的经济负担。因此，AD患者的治疗也成了世界难题。目前AD治疗策略主要聚焦在以分解脑中老年斑—β-淀粉样蛋白以及变性聚集的tau蛋白上，但近期与之有关的药物研发屡遭失败。因此，探索AD新的发病机制和寻找新治疗途径至关重要。

海马是大脑中与学习记忆密切相关的结构，同时它还能“长出”新的神经元。而在AD患者脑中，就存在大量神经元死亡和突触丢失的现象。如果促进AD患者海马“长出”的神经元来替代死亡的神经元是不是可以治疗AD呢？华中科技大学同济医学院王建枝教授团队于2020年3月5日在Cell Stem Cell杂志发表的研究工作给出了答案。

诱导海马“长出”新生神经元或者从外界移植“人工神经元”有望应用于代偿AD患者脑内神经突触或神经元的丢失，从根本上重塑退变的神经网络。然而，在AD脑内诱导神经元新生就好比在戈壁滩上播种和植树，可以预见的是，各种不利环境（病理）因素都会对种子（干细胞）的萌芽和新苗（新生神经元）的生长产生不利影响。因此，弄清楚AD脑内哪些因素，如何影响神经元新生是AD细胞疗法应用的基础。

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王建枝教授团队的这项研究发现，在AD患者及动物模型中，海马均出现磷酸化tau蛋白在中间神经元内的聚集。Tau蛋白聚集通过抑制海马齿状回局部神经环路内GABA能信号的传递，从而引起神经干细胞源性的星形胶质细胞增生增多，神经元新生减少。同时，利用GABA 受体激动剂——加波沙朵能增强GABA能神经信号传导，从而促进AD模型小鼠内源性的海马神经元新生，并改善环境相关的学习和记忆功能。

这项研究创新性地揭示了AD患者脑内失衡的微环境已经不利于神经干细胞正常增殖、分化为新生神经元。因此，直接增加内源性神经干细胞数目或直接移植神经干细胞（或多能干细胞）可能并不能很好地在AD脑内诱导神经元的新生。

同时，也给出了细胞治疗新策略：移植人工指定分化方向的神经前体细胞，以及在干细胞移植的同时辅以一些能够调节神经突触传递效能（如加波沙朵）或具有神经营养功能（如BDNF）的药物，可以获得到更好的治疗效果。

基于这项研究潜在的临床价值，美国加州大学旧金山分校黄亚东教授在同期杂志发表专题评述（Cell Stem Cell. 2020. 26(3):297-299），对本论文的研究发现及其重要意义进行了介绍。

（图引自同期刊发的评述文章R Najm, A Rao, Y Huang. Cell Stem Cell. 2020. 26(3):297-299）

本论文的共同第一作者是基础医学院郑杰博士后和李宏莲博士，共同通讯作者是郑杰和王建枝教授。这项工作得到了中国国家重点研发项目的部分支持(2016 YFC1305800 to J-Z.W);国家自然科学基金支持 (31730035，91632305, 81721005, 91949205to J-Z.W；81901107,to J.Z)

主要参考文献：

1.<WorldAlzheimerReport2018.pdf>.

2.Long, J.M. and D.M. Holtzman, Alzheimer Disease: An Update on Pathobiology and Treatment Strategies. Cell, 2019. 179(2): p. 312-339.

3.X, F., et al., Stem-cell challenges in the treatment of Alzheimer's disease: a long way from bench to bedside. Medicinal research reviews, 2014. 34(5): p. 957-78.

4.J, Z., et al., Interneuron Accumulation of Phosphorylated tau Impairs Adult Hippocampal Neurogenesis by Suppressing GABAergic Transmission. Cell stem cell, 2020. 26(3): p. 462-466.

5.J, Z., et al., Interneuron Accumulation of Phosphorylated tau Impairs Adult Hippocampal Neurogenesis by Suppressing GABAergic Transmission. Cell stem cell, 2020. 26(3): p. 331-345.e6.

6.SK, Z., K. DR, and M. FD, Translating neural stem cells to neurons in the mammalian brain. Cell death and differentiation, 2019. 26(12): p. 2495-2512.

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