马氏加成还是反马氏？看李朝军课题组的内外球反应模式学术资讯

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准确地预测和控制反应的选择性一直以来都是化学家们梦寐以求的目标。催化剂控制的区域选择性转化在医药、农药以及材料合成领域发挥着不可或缺的作用。在自然界中，不同种类的酶可以在温和条件下进行各种精细选择性催化，实现相同的原材料向多种多样的目标产物转化。受此生物催化的启发，化学家们利用抑或克服固有的位阻和电子效应，发展了数种选择性控制的策略，以期能够得到类似的高区域选择性产品。例如：（a）向底物中引入保护基团或者导向基团；（b）改变反应条件（溶剂、温度、添加剂等）；（c）设计新型催化体系。由于其多功能性、普适性、尤其是可预测性等，过渡金属催化体系的设计和发展受到了人们的广泛关注。其中金属催化剂的组合和配体的选择是设计和开发选择性催化的核心所在。

1,3-共轭二烯是一类重要的基础有机化工原料，其在过渡金属存在下表现出多种不同类型的配位、插入和反插入模式，产物通常是多种区域异构体的混合物，大大增加了后续分离纯化的人力和物力。因此，高收率得到区域专一选择性（或者高区域选择性）的产物具有重要的实用价值，同时也面临着巨大的挑战性。2019年，李朝军院士课题组（ACS Catal., 2019, 9, 9199）和周其林院士课题组（Chem. Sci., 2019, 10, 10417）分别独立报道了Ni催化腙与1,3-共轭二烯的氢-烷基化反应，得到的是马氏加成的产物（支链）。作者们提出反应过程中Ni-H物种经由外球机理与共轭二烯加成，空间位阻小的氢优先加在烯烃端位，得到相对稳定的π-烯丙基 Ni 中间体。

加拿大麦吉尔大学李朝军研究团队长期致力于绿色环保的有机化学合成及转化。自 2016 年以来，李朝军课题组在羰基极性翻转后作为新型烷基碳负离子等价物对不饱和基团的加成研究领域取得了一系列重要的成果 ( Nat. Chem., 2017, 9, 374；Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 6302; Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 6260; Chem. Sci., 2017, 8, 8193；Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 4544-4549)。

此外，该课题组巧妙地将此概念与偶联反应结合，实现了过渡金属催化的芳基亲电试剂、烯丙基亲电试剂、烷基卤代物与醛的交叉偶联反应 ( ACS Catal., 2018, 8, 4622；Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 16520；Nat. Commun., 2019, 10, 715 )。羰基极性翻转后作为新型烷基碳负离子等价物的发现，发展及应用详见课题组发表的综述文章（Synlett, 2019, 30, 1508）。

通过前期的研究和经验积累，作者认为不同于Ni催化剂易于产生Ni-H物种，Ru催化剂有利于腙与不饱和基团配位，进而通过内球机理重排成稳定的六元环中间体。受此启发，作者设想如果1,3-共轭二烯作为不饱和基团参与反应，那么通过内球机理路径，便可以得到反马氏加成的产物（直链）。简而言之，经由外球机理得到的是支链马氏加成产物，经由内球机理得到的是直链反马氏加成产物。

经过一系列条件优化，作者得到了最优反应条件：[Ru(p-cymene)Cl2]2/dmpe催化体系，tBuOLi作为碱，THF最为溶剂，80℃条件下反应12小时。反马式加成区域专一性的发生在末端双键的位置。随后作者分别对底物的普适性进行了大量详实的考察，并对反应的存在的问题进行了说明（Table 1）。
Table 1. Scope of hydrazones and 1,3-dienes.

此外，1,3-烯炔同样适用于该反应，反马式加成区域专一性的发生在末端双键的位置，碳碳三键不影响反应的进行（Tables 2、3）。
Table 2. Scope of hydrazones with 1,3-enynes

Table 3. Scope of 1,3-enynes with hydrazones

作者通过氘代实验，证实了该反应中没有经过可逆的氢-金属化历程。

小结

本文为化学工作者们展示了一种实现区域选择性的策略，通过设计不同的催化体系，改变反应历程，从而实现了相同的原材料向多种多样的目标产物定向转化。本文作者进行了大量的底物拓展工作（超过100个例子），说明了该反应的普适性和官能团兼容性。
这一成果近期作为VIP文章在线发表在Angew. Chem. Int. Ed.，文章的第一作者为博士后吕雷阳和博士生郁林。
原文：Switch in Selectivity for Formal Hydroalkylation of 1,3-Dienes and Enynes with Simple HydrazonesLeiyang Lv, Lin Yu, Zihang Qiu, Chao-Jun LiAngew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.201915875

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