pH值响应两性离子的透明质酸空白胶束的制备方法

• 摘要：

  本发明属于两性离子纳米药物载体制备技术领域,公开了PH值响应两性离子的透明质酸空白胶束的制备方法.本发明选择以天然多糖透明质酸来制备新型两性纳米药物载体,利用透明质酸良好的生物相容性以及可降解性,解决药物在体内残留的问题.该方法操作简单易行、条件温和.本发明制备的透明质酸两性离子纳米药物载体空白胶束胶束状态稳定,形态为近似球形的纳米颗粒,胶束表面带有负电荷,具有较好的抗蛋白吸附性能.

• 专利类型：

  发明专利

• 申请/专利号：

  CN201910687446.9

• 申请日期：

  2019.07.26

• 公开/公告号：

  CN110368361A

• 公开/公告日：

  2019-10-25

• 发明人：

  张树彪 孙姣 陈会英 崔韶晖 支德福 海华

• 申请人：

  大连民族大学

• 主分类号：

  A61K9/107(2006.01),A,A61,A61K,A61K9

• 分类号：

  A61K9/107(2006.01),A61K47/36(2006.01),A61K45/00(2006.01),A61P35/00(2006.01),C08B37/08(2006.01),A,C,A61,C08,A61K,A61P,C08B,A61K9,A61K47,A61K45,A61P35,C08B37,A61K9/107,A61K47/36,A61K45/00,A61P35/00,C08B37/08

• 主权项：

  1.PH值响应两性离子的透明质酸空白胶束的制备方法,其特征是,包括以下步骤: (1)去乙酰化的透明质酸两性离子多糖dHA的制备:制备反应物;100-300mL乙醇对反应物进行沉淀,并在4℃静置6h以上;抽滤后得到沉淀,真空干燥24h以上;然后将中间产物溶于20-30mL冰乙酸中,加入10-20mL碘酸,4℃静置2h以上,然后加入5-10mL氢碘酸搅拌15min以上;反应液用无水乙醚萃取,然后用去离子水透析,将透析液冷冻干燥,得到去乙酰化的透明质酸两性离子多糖dHA; (2)pH值响应两性离子的透明质酸聚合物dHAD的制备:取去乙酰化的透明质酸两性离子多糖溶于去离子水中,然后加入4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐作为缩合剂,滴加N,N-二异丙基乙胺调节溶液pH值,-4℃冰浴条件下搅拌2h以上;随后将反应温度升至室温,将十二胺溶于四氢呋喃中,缓慢滴加至上述溶液中,在氮气保护条件下,室温反应24h以上;将反应液透析,冻干,得到pH值响应两性离子的透明质酸聚合物dHAD; (3)dHAD胶束的制备:取dHAD溶解在水中,振荡6-12h,使其均匀分散,静置3-6h,即得dHAD胶束; 所述步骤(1)中制备反应物具体步骤为:称取透明质酸钠和硫酸联氨,随后加入的水合肼溶液进行溶解,氮气保护50-70℃反应72h以上;或者为:称取NaOH,溶于去离子水中,然后加入透明质酸,氮气保护下65-75℃油浴反应6-12h;NaOH为40％NaOH,透明质酸与NaOH的质量比范围是1:20-40. 2.如权利要求1所述的PH值响应两性离子的透明质酸空白胶束的制备方法,其特征是,所述步骤(1)中透明质酸钠与硫酸联胺的质量比为3-1:1-2,透明质酸钠与水合肼的质量比为1:2-3. 3.如权利要求1所述的PH值响应两性离子的透明质酸空白胶束的制备方法,其特征是,所述步骤(1)中乙醇为-4℃冰乙醇. 4.如权利要求1所述的PH值响应两性离子的透明质酸空白胶束的制备方法,其特征是,所述步骤(1)中冰乙酸为质量分数为5％-10％的溶液. 5.如权利要求1所述的PH值响应两性离子的透明质酸空白胶束的制备方法,其特征是,所述步骤(1)中碘酸的摩尔质量为0.1-1M;所述步骤(1)中无水乙醚萃取,无水乙醚与反应液的体积比为1:1. 6.如权利要求1所述的PH值响应两性离子的透明质酸空白胶束的制备方法,其特征是,所述步骤(2)中DMTMM与dHA的摩尔比为1:1-3;所述步骤(2)中DIPEA调节pH值范围为7-8;所述步骤(2)中十二胺与dHA的摩尔比为1-3:1-3. 7.如权利要求1所述的PH值响应两性离子的透明质酸空白胶束的制备方法,其特征是,所述步骤(2)中去离子水和四氢呋喃,二者的体积比为1:1-3. 8.如权利要求1所述的PH值响应两性离子的透明质酸空白胶束的制备方法,其特征是,所述步骤(3)中dHAD与水的质量比为1-5:1-5. 9.如权利要求1所述的PH值响应两性离子的透明质酸空白胶束的制备方法,其特征是,所述步骤(1)和(2)中所述的透析,其透析时间均为24-72h.