含有喋啶酮骨架的化合物及其制备方法和应用

• 摘要：

  本发明属于医药技术领域,涉及通式I所示的喋啶酮骨架的化合物,它们的制备方法以及通式I所示化合物为活性成分的药物组合物,其中取代基R1、R2、R3、R4、A1、A2、A3具有在说明书中给出的含义.本发明还涉及通式I的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和其药物组合物在制备治疗和/或预防癌症和其他增生性疾病的药物中的用途.

• 专利类型：

  发明专利

• 申请/专利号：

  CN201811425468.X

• 申请日期：

  2018.11.27

• 公开/公告号：

  CN111217815A

• 公开/公告日：

  2020-06-02

• 发明人：

  宫平 侯云雷 刘亚婧 赵燕芳 秦铭泽

• 申请人：

  沈阳药科大学

• 主分类号：

  C07D475/00(2006.01),C,C07,C07D,C07D475

• 分类号：

  C07D475/00(2006.01),C07D487/14(2006.01),A61P35/00(2006.01),C,A,C07,A61,C07D,A61P,C07D475,C07D487,A61P35,C07D475/00,C07D487/14,A61P35/00

• 主权项：

  1.通式(I)的化合物及其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药, 其中, A1为N或者CR1,A2为N或者CR1a,A3为N、C或者CR1b, 其中R1,R1a,R1b,如果存在,独立地选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷氧基; R2为(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基; R3为(C1-C6)烷基、3-12元饱和或部分不饱和碳环,或包含N、O和/或S的4-7元杂环;或NHnR4R5、NHnCOR4R5、NHnCONHnR4R5、SO2(CH2)nNR4R5、SO2(CH2)nCONR4R5;它们可以被0-3个相同或不同的R6取代; n为0-2的整数; R4和R5相同或不同,分别独立的选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基; 或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或4-10元杂芳基,所述杂环基或杂芳基除了与R4和R5连接的氮原子外,任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子,除了与R4和R5连接的氮原子外,所述杂环基任选包括0-2个碳碳双键或碳碳三键,所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R6取代; R6为(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、硝基. 2.权利要求1的通式(I)的化合物及其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药, 其中, A1为N,A2为N,A3为N、C或CR1b, R1b独立地选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷基、卤素或/和羟基或/和氨基取代的(C1-C6)烷氧基. 3.权利要求1或2的通式(I)的化合物及其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药, 其中, R3为(C1-C6)烷基、3-6元饱和或部分不饱和碳环,或包含N、O和/或S的4-7元杂环;或NHnR4R5、NHnCOR4R5、NHnCONHnR4R5、SO2(CH2)nNR4R5、SO2(CH2)nCONR4R5;它们可以被0-3个相同或不同的R6取代; n为0-2的整数; R4和R5相同或不同,分别独立的选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基; 或R4、R5与和它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环基或4-6元杂芳基,所述杂环基或杂芳基除了与R4和R5连接的氮原子外,任选含有0-4个选自N、O和/或S的杂原子,所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R6取代. 4.权利要求1-3任何一项的通式(I)的化合物及其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药, 其中, R3为 5.如下的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药: 5-环戊基-7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-7-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-7-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-7-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-7-((4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-7-((4-(4-硫代吗啉基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-7-((4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-7-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-7-((4-(环戊基氨基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-7-((2-甲氧基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-7-((2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-7-((2-甲氧基-4-(吗啉-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-1-甲基-7-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-1-甲基-7-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-1-甲基-7-((4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-硫代吗啉基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-1-甲基-7-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-1-甲基-7-((4-(环戊基氨基)苯基)氨基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-7-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-7-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-7-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-7-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-7-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-7-((4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-7-((4-(4-硫代吗啉基)苯基)氨基)四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-7-((4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-7-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-7-((4-(环戊基氨基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮 5-环戊基-7-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-四氮唑并[4,3-f]蝶啶-4(5H)-酮. 6.一种药用组合物,包含权利要求1-5中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂. 7.如权利要求1所述的化合物的制备方法,其特征在于, 路线一: 路线二: 路线三: 路线四: 8.权利要求1-5中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用. 9.权利要求1-5中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用. 10.权利要求1-5中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗和/或预防肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌的药物中的应用.