AAV基因治疗罕见遗传病达农病，已开启人类临床试验学术资讯

来源：BioWorld

近年来，基因治疗领域取得了重大的突破，2017年底，著名基因治疗公司Spark Therapeutics开发的基于AAV病毒的基因疗法Luxturna获得美国食品药品监督管理局FDA批准上市，用于治疗先天性黑蒙症，成为首款在美国获批的“体内给药型”基因疗法，开创了基因疗法的新篇章。

达农病（Danon Disease），是一种X连锁显性遗传病，该疾病极其罕见，1981年国际上首次报道，2012年我国发现首个病例。

患者由于溶酶体相关膜蛋白2（LAMP2）基因突变，导致骨骼肌和心肌减弱，以致多器官障碍，最终因严重心力衰竭死亡。

该病一般幼年起病，20岁以前发病，一般会在30岁之前死亡，以男性患者较为多见。但该疾病至今尚无有效治疗方法，国外有报道通过心脏移植维持生命的治疗手段。然而，达农病危及器官并非只有心脏，且心脏移植难度大，对于大多数患者来说并不现实。

达农病属于遗传病，基因治疗才是彻底攻克达农病的终极方法。

3月18日，加州大学圣地亚哥医学院的研究人员在Science子刊Science Translational Medicine 杂志发表了题为：Systemic AAV9.LAMP2B injection reverses metabolic and physiologic multiorgan dysfunction in a murine model of Danon disease 的研究论文。

研究人员首先构建了敲除LAMP2基因的小鼠模型，然后通过腺相关病毒9型（AAV9）将LAMP2B基因递送到小鼠全身，全身注射AAV9.LAMP2B可以恢复小鼠多个器官的蛋白表达，改善代谢异常和心脏功能，并提高存活率。

这一结果表明，基因治疗递送LAMP2B可能是治疗达农病患者的治疗选择。

达农病是由于溶酶体相关膜蛋白2（LAMP2）基因突变所致，该疾病会导致心肌、骨骼肌、肝脏等多个器官严重障碍，患者通常在20多岁时死于心力衰竭。

LAMP2具有三种同工型：LAMP2A，LAMP2B和LAMP2C，其中LAMP2B是在心肌细胞中表达的主要同工型。

腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）是目前发现的一类结构最简单的单链DNA缺陷型病毒。而重组腺相关病毒载体(rAAV) 源于非致病的野生型腺相关病毒，具有安全性好、宿主细胞范围广和在体内表达时间长等特点，因此成为目前最有前景的基因治疗载体。

AAV基因疗法通过AAV病毒将治疗性基因输送到特定的组织和器官中，这些治疗性基因在这些非分裂细胞中以游离体形式稳定存在并表达，从而有效治疗单基因遗传病，例如先天性黑蒙症、血友病、家族性渐冻症等。

研究人员为了评估通过AAV病毒递送人类LAMP2B基因的安全性和功效，首先构建了LAMP2基因敲除（KO）的达农病小鼠模型。

然后使用携带人LAMP2B基因的重组腺相关病毒9型（AAV9.LAMP2B）对模型小鼠进行注射治疗。分别注射治疗2个月和6个月大的雄性模型小鼠中，以评估该疗法在青少年和成人表型中的功效。

与未接受基因治疗的达农病小鼠相比较，接受基因治疗的达农病小鼠模型心脏，肝脏和骨骼肌组织均表现出计量依赖的人类LAMP2B蛋白表达。2个月和6个月大的两组治疗小鼠的所有组织都消除了自噬通量受损。此外，这些经过基因治疗的模型小鼠心脏功能也得到改善，转氨酶减少，表明基因治疗对心脏和肝脏具有良好的作用。

接受高剂量的成年小鼠的生存率也更高，在接受AAV9.LAMP2B基因治疗的小鼠中未检测到抗LAMP2抗体。

总之，LAMP2B基因治疗改善了达农病小鼠模型的代谢和生理功能，表明类似的治疗方法可能有效治疗这种严重的遗传疾病。

据悉，该研究团队已开始进行针对达农病的人类临床试验，这也是首次使用基因疗法来治疗遗传性心脏疾病的试验，目前有三名患者正在接受治疗。

论文链接：

https://stm.sciencemag.org/content/12/535/eaax1744

来源：ibioworld BioWorld

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