河南农大褚贝贝/杨国宇等解析BRD4在抗病毒天然免疫方面的重要功能学术资讯

来源：BioWorld

原标题：PLOS Pathog：河南农大褚贝贝/杨国宇等解析BRD4在抗病毒天然免疫方面的重要功能

染色质表观遗传修饰在维持染色质稳态和基因表达方面发挥重要作用。这些修饰主要包括DNA甲基化/去甲基化修饰，组蛋白乙酰化/去乙酰化修饰和组蛋白甲基化/去甲基化修饰。染色质表观遗传修饰调控异常与多种疾病的发生密切相关。溴结构域和超末端家族蛋白(bromodomain and extra-terminal domain，BET)包含四种蛋白，即BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。其中BRD4 蛋白是BET家族中最重要的功能蛋白，含两个溴结构域及一个超末端结构域。BRD4通过其溴结构域结合乙酰化的组蛋白，从而招募不同的转录因子来调节靶基因的表达。

此外，BRD4本身具有组蛋白乙酰转移酶活性。以往关于BRD4与病毒复制的研究表明，BRD4对病毒基因转录密切相关。然而，关于BRD4与抗病毒天然免疫尚未见文献报道。3月25日，河南农业大学牧医工程学院褚贝贝、杨国宇等人在 PLOS Pathogens 上发表了题为：BRD4 inhibition exerts anti-viral activity through DNA damage-dependent innate immune responses 的研究论文。详细解析了BRD4在抗病毒天然免疫方面发挥的重要功能。

为了探讨染色质表观遗传修饰在病毒复制过程中发挥的重要功能，作者利用重组伪狂犬病毒PRV-GFP报告基因系统，筛选了10种染色质表观遗传修饰抑制剂。发现三种BRD4抑制剂JQ-1、OTX-015和I-BET 151都能极显著抑制PRV-GFP复制。进一步研究表明，无论是BRD4抑制剂，还是RNA干扰BRD4的表达，均能广谱抑制PRV、herpes simplex virus 1 (HSV1)、ectromelia virus (ECTV)、vesicular stomatitis virus (VSV)、porcine reproductive and respiratory syndrome virus (PRRSV)、Newcastle disease virus (NDV) 和influenza virus (H1N1)。

抑制BRD4并不影响PRV UL9、UL5、US1和PRRSV ORF7基因转录，而是抑制了病毒与宿主细胞的吸附阶段，从而抑制病毒复制。作者进一步研究发现，抑制BRD4能够激活干扰素调节因子3（Interferon-regulated factor 3, IRF3）依赖的抗病毒天然免疫。这主要是由于抑制BRD4使得染色质结构变得松散，引起DNA损伤（DNA damage response, DDR），通过DDR依赖的cGAS/STING天然免疫信号通路，最终激活抗病毒天然免疫。此外，BRD4抑制剂JQ-1在小鼠体内对PRV和H1N1都具有较好的抑制效果。这项工作的亮点是首次揭示了抑制BRD4通过DNA损伤依赖的cGAS/STING/TBK1/IRF3通路激活抗病毒天然免疫。此外，该研究还为BRD4抑制剂在基于STING的肿瘤免疫治疗方面提供了参考价值。褚贝贝先后入选中组部万人计划青年拔尖人才，河南省高层次人才，河南学术技术带头人和河南省青年骨干教师。课题组研究方向主要围绕病毒与宿主相互作用。

论文链接：

https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1008429

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