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来源：研之成理
第一作者： 庄哲
全文速览本工作报道了一种对于脂肪酸β位进行直接氧乙酰化的反应。该反应使用简便易得的羧酸原料，以环境友好的叔丁基过氧化氢(TBHP)作为唯一氧化剂，通过β氨基酸配体的设计，能够高效合成一系列β羟基脂肪酸化合物。该体系也可应用于二羧酸底物，从而构建不同尺寸的内酯骨架。
背景介绍
活化烯烃的共轭加成反应作为经典有机反应之一，可以有效地在脂肪酸β 位构筑碳- 碳键或碳-杂原子键。近二十年，碳氢官能团化反应作为另一种有效的策略，可以直接在脂肪酸的β位引入新官能团。然而，如何将这种极具潜力的反应进行工业化放大和应用却面临着极大的挑战。首先，大多数反应不可避免地使用当量及以上的贵金属如银来作为氧化剂促进反应，而使用环境友好及价格低廉的氧化剂鲜有报道。
活化烯烃的共轭加成反应作为经典有机反应之一，可以有效地在脂肪酸β 位构筑碳- 碳键或碳-杂原子键。近二十年，碳氢官能团化反应作为另一种有效的策略，可以直接在脂肪酸的β位引入新官能团。然而，如何将这种极具潜力的反应进行工业化放大和应用却面临着极大的挑战。首先，大多数反应不可避免地使用当量及以上的贵金属如银来作为氧化剂促进反应，而使用环境友好及价格低廉的氧化剂鲜有报道。
其次，绝大多数反应需要预先引入导向基团来加速碳氢活化进程，从而导致该策略需要额外两到三步反应来最终还原得到母体脂肪酸。再者，当底物有两个或两个以上可活化的碳氢键时，如何专一地选择其中某个碳氢键极具难度。
在一系列碳氢官能团的反应中，对脂肪酸进行选择性地氧化得到相应的羟基脂肪酸显得尤其重要。其原因不仅在于羟基脂肪酸在食品、化工、制药、化妆品等行业具有广泛的用途，而且不同位置取代的羟基脂肪酸有着不同生物活性及商业用途，而传统化学合成方法却有着效率和选择性低下等限制。因此，如何从简单易得的脂肪酸出发，专一选择性地、高效合成对应的羟基脂肪酸极为重要。
在一系列碳氢官能团的反应中，对脂肪酸进行选择性地氧化得到相应的羟基脂肪酸显得尤其重要。其原因不仅在于羟基脂肪酸在食品、化工、制药、化妆品等行业具有广泛的用途，而且不同位置取代的羟基脂肪酸有着不同生物活性及商业用途，而传统化学合成方法却有着效率和选择性低下等限制。因此，如何从简单易得的脂肪酸出发，专一选择性地、高效合成对应的羟基脂肪酸极为重要。
本文亮点
该反应的设计首先是基于TBHP这一绿色环境友好氧化剂的应用（该试剂即是诺奖人名反应夏普莱斯(Sharpless)不对称环氧化反应所使用的氧化剂 1）。该氧化剂价格便宜($5/mol)且环保安全，在催化循环中，不仅能够有效地氧化二价钯至四价钯中间体，而且后续能够被乙酸配体交换，从而专一得到β位氧乙酰基化产物。其次，该研究发展了一种以环戊烷为母体的顺式β氨基酸配体L12。该配体极大地加速了对于脂肪酸的碳氢活化。此外，该方法表现极高的β位单一选择性，而且能够被应用于脂肪酸导向的内酯化反应，从而合成五到七元环内酯结构。
该反应的设计首先是基于TBHP这一绿色环境友好氧化剂的应用（该试剂即是诺奖人名反应夏普莱斯(Sharpless)不对称环氧化反应所使用的氧化剂 1）。该氧化剂价格便宜($5/mol)且环保安全，在催化循环中，不仅能够有效地氧化二价钯至四价钯中间体，而且后续能够被乙酸配体交换，从而专一得到β位氧乙酰基化产物。其次，该研究发展了一种以环戊烷为母体的顺式β氨基酸配体L12。该配体极大地加速了对于脂肪酸的碳氢活化。此外，该方法表现极高的β位单一选择性，而且能够被应用于脂肪酸导向的内酯化反应，从而合成五到七元环内酯结构。
图文解析
在2005年我们组以过氧化物为氧化剂，以手性唑啉为导向基，实现了对于脂肪羧酸衍生物的不对成β位氧乙酰基化反应。然而进一步扩展这个极具前景的体系到更加普适性的脂肪酸历经十五年却没有大的突破（2见图表一 A）。最近我们组报道了以 TBHP 为氧化剂，在β氨基酸配体的协助下，脂肪酸能够高效地转化为对应β丁内酯3。我们设想是否能通过对于反应条件及配体的调节，四价钯中间体能否历经不同的还原消除过程，从而专一性地得到氧乙酰化的产物（见图表一 B）。
▲图表一：脂肪酸及衍生物导向的碳氢键氧化反应
我们以2-甲基丁酸 1a 作为模板底物进行对该反应的研究（见图表二）。尽管在没有配体的条件下，我们并没有监测到任何β氧乙酰基化的产物，但是经过一系列配体的调节，我们发现氨基酸配体4(L4-L14)能够显著地促进 β氧乙酰基化反应的发生，其中以配体L12 最优。该β氨基酸配体相对于常见的α氨基酸在结构上有两个显著的特点：一是实际催化剂从钯杂五元环转变至钯杂六元环，二是以顺式环己烷作为桥联基团进一步固定配体构象。最终目标产物的甲酯化衍生物能够以72%的收率分离得到。
▲图表二：反应配体的探究
基于此，我们对于该反应的底物适用范围进行了研究（见图表三）：结果显示各类脂肪酸都能高效专一地合成对应的β位氧乙酰基化产物。该方法容忍诸如酯基，羰基，氟，氯，三氟甲基，苯基醚，Bz保护羟基，Boc保护胺，三到六员碳环及苯基等基团。值得一提的是，当底物含有两个α甲基时，该方法有着极高的单一选择性：其原因可能是β位氧乙酰化产物中的羧基及酰基能够以双齿的形式与钯配位，从而导致催化剂失活。
▲图表三：氧乙酰基化底物范围的研究
通过进一步反应条件的调控，该反应体系也成功地应用于羧酸导向的γ，δ及ε内酯化反应（见图表四）。从简单的二羧酸原料出发，不同尺寸的内酯结构都能够被有效构筑.
▲图表四：内酯化底物范围的探究
总结与展望
通过对氧化剂及配体的设计，我们发展了对脂肪酸β位直接选择性氧化的反应。该反应适用一系列不同脂肪酸底物，其温和条件又能容忍不同类型的官能团。该方法也能扩展到分子内酯基化模式，从而构筑不同环系的内酯。该反应不仅解决了一系列碳氢官能团化领域存在的问题，而且为脂肪酸碳氢键活化反应工业化奠定了基础。
在2005年我们组以过氧化物为氧化剂，以手性唑啉为导向基，实现了对于脂肪羧酸衍生物的不对成β位氧乙酰基化反应。然而进一步扩展这个极具前景的体系到更加普适性的脂肪酸历经十五年却没有大的突破（2见图表一 A）。最近我们组报道了以 TBHP 为氧化剂，在β氨基酸配体的协助下，脂肪酸能够高效地转化为对应β丁内酯3。我们设想是否能通过对于反应条件及配体的调节，四价钯中间体能否历经不同的还原消除过程，从而专一性地得到氧乙酰化的产物（见图表一 B）。
▲图表一：脂肪酸及衍生物导向的碳氢键氧化反应我们以2-甲基丁酸 1a 作为模板底物进行对该反应的研究（见图表二）。尽管在没有配体的条件下，我们并没有监测到任何β氧乙酰基化的产物，但是经过一系列配体的调节，我们发现氨基酸配体4(L4-L14)能够显著地促进 β氧乙酰基化反应的发生，其中以配体L12 最优。该β氨基酸配体相对于常见的α氨基酸在结构上有两个显著的特点：一是实际催化剂从钯杂五元环转变至钯杂六元环，二是以顺式环己烷作为桥联基团进一步固定配体构象。最终目标产物的甲酯化衍生物能够以72%的收率分离得到。
▲图表二：反应配体的探究基于此，我们对于该反应的底物适用范围进行了研究（见图表三）：结果显示各类脂肪酸都能高效专一地合成对应的β位氧乙酰基化产物。该方法容忍诸如酯基，羰基，氟，氯，三氟甲基，苯基醚，Bz保护羟基，Boc保护胺，三到六员碳环及苯基等基团。值得一提的是，当底物含有两个α甲基时，该方法有着极高的单一选择性：其原因可能是β位氧乙酰化产物中的羧基及酰基能够以双齿的形式与钯配位，从而导致催化剂失活。
▲图表三：氧乙酰基化底物范围的研究 通过进一步反应条件的调控，该反应体系也成功地应用于羧酸导向的γ，δ及ε内酯化反应（见图表四）。从简单的二羧酸原料出发，不同尺寸的内酯结构都能够被有效构筑.
▲图表四：内酯化底物范围的探究 总结与展望
通过对氧化剂及配体的设计，我们发展了对脂肪酸β位直接选择性氧化的反应。该反应适用一系列不同脂肪酸底物，其温和条件又能容忍不同类型的官能团。该方法也能扩展到分子内酯基化模式，从而构筑不同环系的内酯。该反应不仅解决了一系列碳氢官能团化领域存在的问题，而且为脂肪酸碳氢键活化反应工业化奠定了基础。
参考文献
1. Katsuki, T.; Sharpless, K. B. The first practical method for asymmetric epoxidation. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974−5976.2. Giri, R.; Liang, J.; Lei, J.-G.; Li, J.-J.; Wang, D.H.; Chen, X.; Naggar, I. C.; Guo, C.; Foxman,B. M.; Yu, J.-Q. Pd‐catalyzed stereoselective oxidation of methyl groups byinexpensiveoxidantsunder mild conditions: a dual role for carboxylic anhydrides in catalytic C–H bond oxidation. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 7420−7424.3. Zhuang, Z.; Yu, J.-Q. Lactonization as a general route to β-C(sp3)–H functionalization. Nature2020, 577, 656−659.4. Wang, D.-H.; Engle, K. M.; Shi, B.-F.; Yu, J.-Q. Ligand-enabled reactivity and selectivity in a synthetically versatile aryl C–H olefination. Science 2010, 327, 315−319.
来源：rationalscience 研之成理
原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIwMzE5MzQ1NQ==&mid=2649346797&idx=6&sn=20cdb0d3ca3129ff318ced83438923e2&chksm=8ece5fedb9b9d6fbdcf33143e53ad101bdde43a6a5bdd3f2545bf23fb747dad2e0fa9d9e9f10#rd
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