Nature：如何调整饮食，强化癌症治疗？学术资讯

来源：医世象

编者按：

肿瘤的生长和生存依赖于宿主提供的营养。那么，通过改善宿主的饮食，进而改变肿瘤微环境中的营养供应，最终抑制肿瘤生长呢？没错！一项新近发布在《自然》（nature）杂志上的文献表明，通过饮食调整，可以抑制肿瘤生长或者增强抗癌药物的细胞毒性！
改善饮食可让抗癌疗法“如虎添翼”。

一方面，可以通过多种营养物质的饮食限制，诸如限制机体对葡萄糖、果糖、氨基酸的摄入，来达到限制肿瘤生长所需营养的目的；另一方面，可以通过营养补充或药理学上的营养消耗，达到抗癌治疗的目的。

一、限制肿瘤获得营养支持的方案

1. 禁食

一些试验表明，某些禁食方法可以预防小鼠患癌。间歇性禁食可预防成年小鼠患有淋巴瘤，并延迟Trp53 +/-小鼠肉瘤和淋巴瘤的进展。当小鼠处于生命末期（7-10个月），该结论也通常有效。在小鼠的异种移植模型中，禁食周期的延长（48-60h）和化疗结合，可显著改善乳腺癌、黑色素瘤、神经胶质瘤和神经母细胞瘤的疗效。

主要作用机制可能是通过降低体内胰岛素样生长因子1（IGF1）的水平，但仍需要进一步验证是什么因素强化了胰岛素抵抗。
另一种延长禁食的疗法，由定期的空腹低热量、低蛋白饮食组成。癌症患者通常比正常人群更加虚弱，因此该方法更容易遵守，也不会像长期禁食那样损害患者健康，可能优于长期禁食方案。
接下来，将介绍的是如何限制葡萄糖、果糖或某些氨基酸摄入，以此达到食疗的目的。

图1.改变饮食实现肿瘤抑制的机制
1.1 限制葡萄糖摄入
葡萄糖是某些代谢路径重要的营养物质，也可被肿瘤大量消耗，进而促进肿瘤生长。
此外，饮食消耗的葡萄糖会促进胰岛素分泌，而胰岛素是特征明显的致癌信号因子——促进肿瘤进展、阻碍治疗、甚至引发癌症。与其它营养物质（例如必需氨基酸）不同的是，机体的葡萄糖水平可以通过相对简单的饮食改变来降低。

图2.癌细胞中的葡萄糖代谢机制
限制摄入葡萄糖利于抗癌治疗。最常见的减少葡萄糖饮食限制方案是限制卡路里的摄入，最终降低血糖水平。如果我们在饮食中减少50%的总卡路里摄入，就会将血糖水平降低15%。不过，虽然该方法具有抗癌功能，但对癌症患者来说，同时也会影响机体的健康，因此并非最理想的方式。

所以，科学家更推荐低糖的等热量饮食——生酮饮食，即饮食中富含脂肪，但碳水化合物比例很低。坚持等热量饮食的人，血糖可降低30%，其中碳水化合物仅贡献了8%的热量。这样，不仅降低了血液中的葡萄糖水平，还升高了酮体——可为大脑和其他组织提供能量，但却不能被癌细胞利用。

所有的肿瘤都以葡萄糖为食，机体中过量的葡萄糖会成为癌细胞的温床。不过，少数肿瘤却嗜好脂肪，以脂肪为主的饮食反而让某些肿瘤生长更快，因此，我们还应注意到不同肿瘤的代谢偏好，这样才能在食疗中获益。

1.2 限制果糖摄入

果糖是一种单糖。近年来的流行病学研究发现，机体对果糖摄入过多，存在致癌风险。
癌细胞可以将果糖作为供能物质，很多类型的癌症利用果糖特异性转运蛋白GLUT542 来吸收大量的果糖。对人体来说，果糖大部分被肠道吸收和代谢，如果摄入过多，就会在肝脏形成脂质形成脂肪肝，还会增加血液中甘油三酸脂的含量，导致2型糖尿病和肥胖。

1.3 限制氨基酸的摄入

氨基酸分为“必需”和“非必需”两类，癌细胞的各种代谢都需要“非必需氨基酸”，缺少特定的氨基酸，会严重损害癌细胞的适应性。

1.3.1 蛋氨酸

癌细胞的生产需要大量的蛋氨酸。作为S-腺苷蛋氨酸（SAM）代谢底物，因此对于依赖SAM的下游甲基化反应很重要。一些研究证明，长期限制蛋氨酸是一种安全有益的抗癌饮食策略。

1.3.2 丝氨酸

丝氨酸有助于核苷酸的合成、氧化应激反应以及三羧酸（TCA）循环。虽然是人体的非必需氨基酸（细胞可以从葡萄糖或甘氨酸合成），但却是癌细胞特有的必需营养物质。多种研究表明，控制丝氨酸含量，可以起到抗肿瘤的作用。不过，在细胞培养中的试验中发现，单独进行丝氨酸的控制，比同时控制丝氨酸和甘氨酸更有效，因此还需要进一步的临床研究。

图3.癌细胞的丝氨酸代谢

二、营养供应方案

与限制营养方案不同，如果在饮食中添加某些必需营养素可以抑制肿瘤的生产。
以下营养物质对癌细胞转化具有选择性毒性：

1. 组氨酸
组氨酸的降解路径可以改变癌细胞对常用化疗药物——甲氨蝶呤的反应。因此，提高组氨酸的摄入可以有效发挥甲氨蝶呤的药效。

2. 甘露糖
甘露糖是一种单糖，可以干扰葡萄糖代谢并抑制癌细胞的生长。在胰腺癌衍生的异种移植物中，饮食中补充甘露糖会破坏葡萄糖代谢，使癌细胞对化疗药（如顺铂、阿霉素）的细胞凋亡作用更敏感。

三、营养物质的药理消耗
癌细胞通常是某些营养物质缺乏导致的营养缺陷体，而大多数细胞又不需要这些营养物质。通过药理作用消耗掉这些营养物质，就能让癌细胞“无所依靠”。

1. 天冬酰胺
作为氨基酸交换因子（主要对丝氨酸、精氨酸和组氨酸有效）和促转移代谢物，天冬酰胺对某些合成代谢路径发挥着重要作用。白血病患者如能降低体内的天冬酰胺水平，可提高其生存率。

2. 精氨酸
在尿素循环中，静态细胞可从瓜氨酸中合成精氨酸。但精氨酸琥珀酸合成酶1（ASS1）的沉默会造成某些黑色素瘤、肝细胞或前列腺癌精氨酸营养缺陷。如果患者的饮食中缺乏精氨酸，或通过接受精氨酸降解酶——精氨酸脱亚氨酶（ADI）的治疗，就能破坏癌细胞对精氨酸的营养依赖。因此，一些黑色素瘤、肝细胞癌、前列腺癌患者，可通过降低精氨酸的全身水平，抑制肿瘤进展。

3. 胱甘酸
胱氨酸在维持细胞氧化还原平衡中扮演重要角色，在血浆中含量很高，通过半胱氨酸-谷氨酸逆转运蛋白xCT（SLC7A11）导入细胞。胱氨酸剥夺可抑制肿瘤的生长，且在EGFR突变非小细胞肺癌 (NSCLC)异种移植、前列腺异种移植以及遗传型白血病 (TCL1-Tg:Trp53?/?) 三种小鼠模型中得到证实。

4. 叶酸
叶酸是核苷酸合成的必须维生素，所有细胞都必不可少，尤其是快速增值的细胞——肠上皮细胞、造血细胞、肿瘤细胞，更是会大量消耗叶酸，以此满足DNA复制和基因表达的需要。如今，抗叶酸甲氨蝶呤已经成为小儿白血病的治疗标准，也可用于治疗肿瘤，尤其是血液类肿瘤。

四、其它

此外，文章还介绍了还有一些其他物质，比如谷氨酰胺和谷氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、脂肪酸等，对癌细胞的增殖也起到必不可少的作用。不过，目前尚不清楚在饮食中限制这些营养物质的可行性和安全性。换言之，是否会抑制肿瘤生长，仍需更多的研究来证实。
结语：任何一种单一的推荐，都不会适用于所有类型的癌症。不同类型的癌症在代谢活动、首选能量来源和营养依赖性方面存在差异。同样，不同的饮食结构调整，药物也可能发挥着不同的效果。此外，肿瘤的部位也是一种影响因素。因此，不同的肿瘤患者即便接受了相同的食疗方案，最终的效果也可能存在差异。

参考文献：Kanarek N,Petrova B.Dietary modifications for enhanced cancer therapy.Nature 2020;579:507-517.DOI:10.1038/s41586-020-2124-0

来源：medhealife 医世象

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