PLOS Biol：石榴原来可以促进小鼠体内棕色和米色脂肪的燃烧

来源：BioArt

肥胖是当今人类所面临的严重健康威胁之一【1】。根据世界卫生组织估计，目前全球有超过10亿人口的体重过重 (身体质量指数BMI > 25)，典型肥胖症患者的人数超过3亿 (BMI > 30) 。肥胖症可导致一系列的疾病，包括II型糖尿病、非酒精性脂肪肝、心血管疾病以及某些癌症等 (World Health Organisation, 2011) 。因此，与肥胖症相关的研究是当前的一大热点，通过增强机体能量消耗来治疗肥胖症是极富吸引力、也可能是最有效的途径之一。

人类脂肪组织一般可分为白色脂肪组织 (White Adipose Tissue) 和棕色脂肪组织 (Brown Adipose Tissue)，白色脂肪组织通常被认为是存储脂肪的组织，而棕色脂肪组织在外界刺激下，可以“燃烧”产生热量。近来研究发现，在寒冷刺激或β肾上腺激素受体激动剂处理后，小鼠皮下白色脂肪组织中会出现散在分布的棕色样脂肪细胞，称之为“米色脂肪” (Beige Adipose)。米色和棕色脂肪细胞内都含有大量线粒体，可以通过产热呼吸将化学能转化为热能散失掉，这一过程需要解偶联蛋白1( UCP1, uncoupling protein 1)的参与【1】。对哺乳动物来说，米色和棕色脂肪在调节体温、抵御寒冷方面具有非常重要的作用，而线粒体产热呼吸过程也能将贮藏于脂肪中的化学能转化为热量，从而消耗多余脂肪进而改善肥胖和糖尿病，因此对活化棕色脂肪和米色脂肪的研究具有重要意义。

近日，来自西北农林科技大学的吴江维教授课题组在PloS Biology上发表了题为Urolithin A exerts anti-obesity effects through enhancing adipose tissue thermogenesis in mice的研究，该团队发现一种来自石榴等水果成分的衍生物有望缓解饮食诱导的肥胖，并发现该衍生物可通过此前未发现的体温调节途径对小鼠的体温、能量消耗以及体重等产生积极影响（第一作者夏博博士，史晓晨博士和谢宝财博士）。

Urolithin A是一种天然代谢产物，由存在于石榴以及其他一些水果和坚果中的一类名为鞣花单宁（Ellagitannins）的化合物经由肠道菌群作用后产生【2】。石榴中含有丰富的鞣花单宁，经过人体肠道代谢后会衍生为UA【2】。之前的研究已经证实，尿石素不仅对于缓解炎症、治疗癌症和延长寿命等有所作用，而且还影响细胞脂质代谢和脂肪形成。UA可显著减少体外培养的人脂肪细胞和肝细胞中的甘油三酸酯（TG）积累并增加脂肪酸（FA）氧化【3】，但是其潜在机制尚未阐明。而这项研究的实验结果显示，UA有效地抑制了高脂肪饮食诱导的肥胖（下图）。

在这项研究中，研究人员还发现UA与甲状腺激素之间存在相互作用。UA通过激活脱碘酶2，将更多不具备活性的T4转化为具有活性的T3，从而增强机体的产热能力。在利用PTU（丙基硫氧嘧啶）抑制甲状腺激素生成后，之前的有益表型（改善肥胖、胰岛素抵抗等）全部消失。但是在补充T4后，之前的有益表型又再一次重现。以上结果证实UA通过甲状腺激素通路激活棕色脂肪产热，并进一步抑制肥胖的发生。

总的来说，此项工作不仅揭示了UA对高脂饮食诱导的肥胖及代谢紊乱的影响，同时也探明了UA在棕色脂肪活化以及白色脂肪棕色化过程中的重要作用，明确了UA通过甲状腺激素通路改善高脂诱导的肥胖的分子机制，突破了在天然产物转化为现代药物过程中所面临的无明确靶点和作用机制不清楚这一常见难题，为UA药用价值的开发及包括肥胖在内的炎症性疾病的治疗等奠定了强而有力的理论基础。对于推动UA成为符合现代医学要求、安全有效的新型抗肥胖药物具有重大应用价值和现实意义。

据悉，该课题组下一步将继续深入探索UA在临床治疗中的抗肥胖作用。论文的主要作者夏博博士说：“我们怀着激动的心情发表了证实这一肠道代谢产物对机体能量代谢和棕色脂肪功能产生影响的第一批数据。我们认为这项研究是当前抗肥胖研究工作的一个里程碑，以往的焦点一直聚焦于传统的药物疗法上，我们的研究结果首次阐明了尿石素A (Urolithin A, UA) 在脂肪沉积中的重要功能与机制，有望为治疗代谢紊乱和肥胖症等疾病提供新策略“，同时夏博博士开玩笑的说到：”这一切也归功于它有个好名字，U（你）roli（萝莉）thin（瘦），你若想瘦得像个萝莉，满足了广大爱美女性的需求。”

原文链接：

https://journals.plos.org/plosbiology/article/authors?id=10.1371/journal.pbio.3000688

参考文献

2. Carlos Espin, J., Larrosa, M., Teresa Garcia-Conesa, M. & Tomas-Barberan, F. Biological Significance of Urolithins, the Gut Microbial Ellagic Acid-Derived Metabolites: The Evidence So Far. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine (2013).

3. Kang, I., Kim, Y., Tomás-Barberán, F.A., Espín, J.C. & Chung, S. Urolithin A, C, and D, but not iso-urolithin A and urolithin B, attenuate triglyceride accumulation in human cultures of adipocytes and hepatocytes. Mol Nutr Food Res 60, 1129-1138 (2016).