【综述】糖尿病小纤维神经病变的检测方法进展

来源：中华医学会糖尿病学分会

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摘要

糖尿病周围神经病变（diabetes peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病患者最常见的并发症，其特征在于渐进性、起源于远端、对称性感觉与自主神经损伤，最初的损伤发生在无髓及薄髓的感觉小纤维神经（Aδ类）和自主小纤维神经（C类）。研究显示，在糖尿病发作后的5年里，远端感觉神经病变的发生率是4%, 20年内可高达20%[1]。因此，随着糖尿病患者病程的增加，临床医生需加强对患者周围神经功能状态进行评估。目前临床上应用较多的DPN检测方法主要有问卷调查法、非侵入检查法和有创检查法。其中问卷调查法包括：神经症状/神经缺陷评分、糖尿病神经病变评分、多伦多评分、下肢神经损害评分、密歇根神经病变筛选表及糖尿病神经病变症状评分等，可对DPN进行初步筛查和分级评估；非侵入检查法包括：定量感觉测定、皮肤交感反应、激光多普勒血流仪、角膜共聚焦显微镜技术等；有创检查方法包括：皮肤活检、神经活检、神经传导速度等。

人类周围感觉神经依据兴奋传导速度、神经直径大小、有无髓鞘等分为三个亚群：粗有髓Aβ感觉神经纤维、细有髓Aδ感觉神经纤维及无髓C感觉神经纤维，它们的功能主要是传导温度觉、慢痛觉和各种形式的伤害性感觉，占所有神经纤维总数的90%以上。临床上，糖尿病小纤维神经病变患者在早期缺乏特异性症状与体征，此阶段对其进行早期诊断与治疗，可以阻止其进展甚至逆转；到后期患者会出现明显的临床症状，多合并大神经病变，甚至出现感觉性共济失调、运动障碍和自主功能障碍，此阶段往往预后不佳[2]。由于小纤维神经病变临床终点事件相对比较严重，因而糖尿病小纤维神经病变的诊断方法已逐渐成为研究热点。本文综述此方面的一些进展。

一、检测感觉神经功能为主的检测方法

1．定量感觉测试（quantitative sensory testing，QST）：

QST为一种无创电生理检查，能够量化评估感觉神经功能，是一种相对敏感的DPN早期检测方法。QST既能通过温度觉测试细神经纤维（Aδ类、C类）的功能，又能通过振动觉测试粗神经纤维（Aβ类）的功能。其检测方法为：将定量感觉障碍测试分析仪探头与受试者皮肤接触，改变探头相关参数，并询问患者感受，从而获得相关参数（如：温度）的极限值，将患者的感觉定量化。

研究证实，QST可以提供关于躯体感觉系统的功能状态的重要和独特的信息，为现有临床方法提供补充[3]。与临床常规检测方法相比，QST可以提高糖尿病前期及2型糖尿病患者DPN诊断的准确性[4]。NerveCheck是一种特殊的QST设备，由于其具有价格低廉及高诊断效能等优点，目前已被逐步投入临床应用中[5]。

神经病理性疼痛学组（NeuP Special Interest Group,NeuPSIG）业已肯定QST对于评估和监测躯体感觉缺陷的价值，特别是在糖尿病或其他原因引起的小纤维神经病变，诱发性疼痛（机械性和热性异位症或痛觉过敏）以及对感觉神经病变的诊断和评估等方面。NeuPSIG研究组推荐使用QST来筛查小和大纤维神经病变，监测躯体感觉缺陷，以及对诱发疼痛、异位症以及痛觉过敏的监测。

如上述，QST能够敏感地检测小纤维神经受损，但在临床上尚难以广泛应用，其原因包括:QST受个体主观感受差异影响较大，缺乏标准化评估，规范性数据以及对其结果缺乏相应解释。因此，NeuPSIG研究组不建议QST单独用来诊断神经痛，需要其他方法作为补充。

2．接触性热痛诱发电位（contact heat evoked potentials，CHEPs）：

CHEPs是检测疼痛诱发电位的一种新兴神经电生理技术。其工作原理为：将温控探头与人体皮肤接触，通过调节探头温度来刺激皮肤的感觉神经末梢，从而诱发神经系统反应。目前临床上主要通过一些量表检测痛觉，例如视觉模拟评分法（VAS）、疼痛评分法（NRS）等，这些量表都具有一定的主观性。而CHEPs通过与神经影像技术相结合可以客观记录痛觉反应，正好弥补了临床上检测痛觉方法的缺点。

痛觉的传导存在双通路传导，即快痛（第一疼痛）和慢痛（第二疼痛）。快痛由快速传导的有髓Aδ类纤维介导；慢痛由缓慢传导的无髓C类纤维介导。CHEPs可以选择性地兴奋Aδ或C纤维，能客观地检测痛温觉障碍和脊髓丘脑束病变。它与传统的痛觉检测相比具有独特的优势和先进性，可以广泛应用于神经病理性疼痛、肌纤维痛、躯体形式障碍性疼痛等疾病的诊断，并指导治疗及临床用药评估。

Parson等[6]通过比较30例2型糖尿病患者与31名正常受试者身体不同部位的CHEPs检测结果，发现糖尿病患者CHEPs反应较正常人减弱，且肢体远端部位CHEPs反应减弱更为显著，进一步证实了DPN起始好发于肢体远端部位的特点。同时，该研究发现糖尿病患者CHEPs振幅及潜伏期与心率变异率具有显著相关性，提示除检测感觉神经病变外，CHEPs在一定程度上也可以反映自主神经病变[6]。CHEPs结果受年龄、性别等因素影响：随着年龄的增大CHEPs振幅降低、潜伏期延长；且女性的CHEPs振幅更大，潜伏期更短[7]。

3．电流感觉阈值测定（current perceptionthreshold，CPT）：

电流感觉阈值是指能引起感觉而无疼痛的最小电刺激强度。CPT是近年发展起来的神经定量感觉测定的方法，主要通过测定神经对电流刺激的敏感性评估神经功能。临床研究表明，CPT可以通过5、250、2000 Hz的正弦交流电流刺激引起C类、Aδ类、Aβ类纤维传导神经冲动，因而可以通过调整电流刺激的频率来评估不同神经纤维的功能。

近年研究发现，糖尿病患者早期DPN的感觉过敏与感觉减退者的神经传导速度（nerve conductivevelocity，NCV）值并无差异，然而采用CPT技术检测DPN早期患者的神经功能则可发现感觉过敏症状的出现先于感觉减退[8]。此外，有研究通过比较52例病程小于5年的1型糖尿病患者的神经症状/神经缺陷评分（neurological symptom score/neurologicaldeficit score，NSS/NDS）、NCV、CPT结果，发现CPT诊断1型糖尿病患者神经病变较NSS/NDS、NCV等检测方法更为敏感[9]。并且，CPT可以检测大脚趾末端的腓浅神经和腓深神经的早期病变，从而早期发现、早期治疗DPN。综上，CPT可为DPN提供客观定量检测手段[10]。

二、检测自主神经功能为主的检测方法

1．皮肤交感反射（skin sympathetic reflex，SSR）：

SSR是一种客观评价自主神经系统功能的方法，主要检测的是C类无髓纤维的功能。该方法的检测原理为：当人体受到疼痛或惊吓等刺激时，会反射性激活交感神经，汗腺膜对钾离子的通透性产生变化而出汗，此时即可在手掌和足底皮肤表面记录到一种长潜伏期的电位。SSR的潜伏期代表引起出汗的神经冲动在整个弧的传导过程，其波幅代表了汗腺密度。SSR技术能敏感地检测糖尿病患者的早期自主神经病变，但检查结果会受到皮肤温度、年龄、刺激强度和适应性等因素的影响。

有学者通过比较120例无明显症状的DPN患者与120名健康体检者的SSR及NCV检测结果，发现DPN组SSR异常率为71.67%、NCV异常率为48.33%,明显高于对照组的11.67%、5.00%，说明SSR是DNP早期的有效诊断指标,与NCV相比能够更早发现周围神经损害[11]，而当DPN患者有明显症状时，自主神经病变往往已较重，此阶段预后不佳[2]。

2．定量催汗轴突反射试验（quantitative sudomotor axon reflex test，QSART）:

QSART是自主神经出汗功能检查，在评估自主神经系统疾病、周围神经疾病和某些类型的疼痛障碍方面具有重要作用。其测量方法为：检查者对受试者皮肤进行轻微电刺激，乙酰胆碱刺激汗腺，通过测量产生的汗液量来评估自主神经功能。QSART与SSR一样，主要是检测C类无髓纤维的功能，可以早期发现糖耐量异常患者远端小纤维神经病变，在诊断DPN时QSART灵敏度可达77%~80%[12]。

皮肤静息期（cutaneous silent period,CSP）是指高强度电刺激皮肤感觉神经时，记录自主收缩肌肉中的暂时性静息电位。研究显示，联合CSP与QSART，可以同时评估Aδ类和C类这两种具有完全不同的结构和功能特性的神经纤维，从而显著提高对糖尿病或糖尿病前期患者小神经病变检测的敏感性[13]。

3．激光多普勒成像耀斑（laser Doppler imager flare，LDIflare）:

LDIflare是一种通过测量热诱发的轴突反射介导的神经源性血管扩张，来反映交感神经活动的测量方法。该测试要求受试者首先身处于室温（25±1）℃的房间内30 min，随后，将皮肤加热探针置于受试者足部的第一个跖骨区域，在20 min内加热到44 ℃，移除加热器探针，LDI的激光头与足部保持垂直，并置于距足部30 cm处，通过波长为632.8 nm的扫描多普勒红外激光束，记录皮肤毛细血管血液流动。通过记录耀斑面积（cm2），检测自主神经纤维功能。

研究显示，DPN患者的LDIflare面积明显少于正常人群和不伴有神经病变的糖尿病患者[14]。有加拿大学者通过比较不同类型周围神经病变患者的临床症状、肌电图报告及LDIflare检测结果，发现LDIflare诊断非糖尿病引起的小纤维神经病变及混合性神经病变的敏感性皆为64%，而诊断糖尿病混合性神经病变的敏感性为86%，该研究进一步证明LDIflare尤其适合诊断DPN[15]。LDIflare技术新颖之处，在于其检测的是神经功能而非神经结构完整性，鉴于功能缺陷可能先于结构改变，且相比于后者功能缺陷更有可能是可逆的，因而该方法在预防神经病变或延缓神经病变进展等方面具有重要意义。

此外，另有研究发现小纤维神经病变可能与足部溃疡的发展有关[16]。因此，通过LDIflare测量神经源性血管扩张，能够反映小纤维神经功能，借此，早期发现DPN，早期预防糖尿病足。

三、定量小纤维神经密度

1．皮肤活检：

皮肤活检是一种检测表皮神经纤维密度（intraepidermal nerve fiber density, IENFD）的方法，被视为诊断小神经病变的金标准，在诊断DPN时皮肤活检的特异性可达95%，灵敏性可达90%[17]，其诊断率明显高于传统诊断方法[18]。另外，皮肤活检对DPN的敏感性也比腓肠神经活检更高。因此，皮肤活检尤其适用于有临床表现而电生理无阳性发现的周围神经病患者[17]。

依据2010年欧洲神经学杂志推出的皮肤活检指南，其标准操作流程为：局部麻醉下，使用圆形皮肤活检钻于人体外侧踝上10 cm或髂前下棘以下20 cm取直径3mm浅表皮肤组织；通过神经特异性抗体PGP9.5标记表皮神经，从而计算出表皮神经纤维密度[17]。皮肤活检的切口无需缝合，通常在一周内自愈，不留下明显疤痕。皮肤活检的出血和局部感染的风险很低，尚未见严重副作用的研究报道，因而皮肤活检是一种较为安全的检测方法。

皮肤活检不仅可用于临床评估，也为科研提供了重要的研究信息。有研究使用皮肤活检技术发现初诊糖尿病患者表皮神经纤维密度较正常人明显下降[19]。另一项针对糖尿病痛性神经病变患者的研究发现其再生的表皮神经所占比例明显高于正常人[20]。

2．角膜共焦显微镜（corneal confocal microscopy，CCM）：

CCM是一项检测小神经病变快速、非侵入性、可重复、可量化的新方法。眼睛是人体唯一可以直接观察到神经纤维的器官，通过CCM可以直接量化分析角膜神经纤维参数。CCM以激光为光源，具有高分辨率（1 μm）、高清晰度的优点，通过连续共焦扫描，可以清晰获取活体角膜各层组织和细胞的图像，是临床从细胞水平深入探讨疾病病理机制的重要研究手段。

研究显示，角膜神经纤维密度（cornea nerve fiber density,CNFD）在轻度DPN的糖尿病患者即已减少,并随着神经病变的加重而进一步下降；角膜神经分支密度（cornea nervebranch density,CNBD）在没有DPN的糖尿病患者中已有显著下降，随着DPN的出现与加重持续性下降[21]。因此，CNFD与CNBD可做为DPN的早期诊断指标。但在采用CCM早期诊断小神经病变时，需注意矫正年龄对角膜神经的影响，这种影响在糖尿病患者中尤为显著。CNFD、角膜神经长度（CNFL）与年龄呈负相关，而角膜神经弯曲程度（CNFT）与年龄呈正相关，但年龄对CNBD无显著影响[22]。

DPN是糖尿病患者最常见的并发症，按照兴奋传导速度、神经直径大小、有无髓鞘等分为：大有髓神经纤维病变、小有髓神经纤维病变及无髓神经纤维病变。肌电图是目前临床上被主要使用的神经电生理检查方法，但其主要检测大有髓神经纤维（Aα和Aβ）的传导功能，无法检测小神经纤维功能。小纤维神经病变的早期症状不典型，临床阳性体征相对较少，极易被忽视，有赖于辅助检查协助诊断。本文综述了目前在临床及科研中应用较多的糖尿病小纤维神经病变的诊断方法进展，包括：QST、CHEPs、SSR、CCM等，这些方法均具有敏感性、可靠性、可重复性的优点。通过合理选择不同的诊断方法检测小神经病变情况，能够早期发现并早期治疗DPN，对改善患者预后意义重大。

参考文献  略

来源：中华糖尿病杂志