经典综述：呼吸道病毒如何一步一步侵袭神经系统？

来源：brainnews

由病毒引起的呼吸道疾病是公共卫生中最关键的问题之一，由于这些病毒喜欢针对人群中的“弱势群体”（包括幼儿、老人和免疫力低下的人），每年这些呼吸道病毒会造成很高的发病率和死亡率。

Alexis Kalergis等研究人员在2018年10月在Front. Cell. Neurosci.发表了一篇综述，描述了呼吸道病毒与神经系统并发症相关的最新发现，以及有关这些病毒在人类中可能的入侵途径及其对中枢神经系统各种影响。

呼吸道病毒与其引起的神经系统症状的研究汇总

影响易感人群的最常见的呼吸道病毒是人类正肺炎病毒，以前称为人类呼吸道合胞病毒（human respiratory syncytial virus ，hRSV），流感病毒（influenza virus ，IV），冠状病毒（coronavirus ，CoV）和人类偏肺病毒（human metapneumovirus ，hMPV）。

这些病毒的传播主要是通过接触污染物或悬浮液滴，所有的这些呼吸道病毒都能造成支气管炎和肺炎，每个冬季都会导致大量的人因此生病住院。很多研究都表明，除了造成呼吸道感染外，这些呼吸道病毒还与病患的神经系统临床症状有关，最常见的相关临床表现是惊厥 (seizures)、持续癫痫 (status epilepticus)、脑病 (encephalopathies)和脑炎 (encephalitis)等。

Alexis Kalergis等研究人员发表的综述首先讨论了病毒对中枢神经系统的入侵途径。其实，异物想要入侵中枢神经系统并非易事。

为了维持大脑的正常工作，生物体就需要保持该器官的内稳态，血脑屏障和血脑脊液屏障就可以帮助大脑挡住有害分子、病原体和细胞的自由进入。其中血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）是防止病原体进入大脑的第一道防线，它是由由脑微血管内皮，星形胶质细胞，周细胞和细胞外基质组成。脑微血管内皮细胞（brain microvascular endothelium cells, BMECs）是在血脑屏障中占重要比例的一种细胞类型。在这些细胞之间是紧密连接（Tight Junction, TJ），可控制屏障的渗透性。

尽管有这些天然的屏障，狡猾的病毒病原体还是可以通过几种中枢神经系统入侵途径，包括血源性途径（即内皮或“特洛伊木马”机制的感染）以及周围神经或嗅觉神经元途径。

该综述接着讨论了这三种病毒入侵途径的机制。

血源性途径：

初始感染后，大多数嗜神经性病毒可以通过进入血流到达中枢神经系统，这一过程称为病毒血症。一旦进入血流，病毒就可以通过跨内皮机制穿过血脑屏障，该机制是通过内吞小泡跨BMEC和周细胞进行胞吞。另一种跨细胞进入的方法是感染内皮细胞，从而允许直接穿过血脑屏障。此外，不稳定的TJ可以破坏BBB的通透性，使病毒还可以通过细胞旁迁移的方式进入大脑，这是由于全身感染释放出基质金属蛋白酶之外的炎性介质（例如细胞因子和趋化因子）而导致的。最后，“特洛伊木马”机制在于感染血液白细胞（主要是单核细胞/巨噬细胞），这些白细胞可以通过细胞旁途径迁移，穿过可渗透性血脑屏障进入中枢神经系统。

周围神经途径：

有机体的正确运作需要中枢神经系统与周围组织之间的持续交流。在此过程中，神经元起着至关重要的作用，因为这些细胞支配着周围器官，病毒可以利用它们作为进入中枢神经系统的通道。一些病毒可以通过感觉或运动的神经末梢感染并迁移。为此，病毒使用运动蛋白的动力蛋白和驱动蛋白，负责逆行和顺行神经元传递。

嗅觉神经元途径：

该途径是指病毒通过鼻内进入中枢神经系统。因为嗅觉神经具有与鼻上皮细胞以及与中枢神经系统通道嗅球连通的特殊性，是一种绝佳的机制。

文章接下去分别讨论了四种不同的呼吸道病毒：人类呼吸道合胞病毒（hRSV），流感病毒（IV），冠状病毒（CoV）和人类偏肺病毒（hMPV）引起的神经系统变化。

01

人类呼吸道合胞病毒（hRSV）

人类呼吸道合胞病毒通过血源性途径改变局部内稳态，从肺部扩散到中枢神经系统

hRSV是一种包膜的负义单链RNA病毒，最近被列为肺炎病毒科和正肺病毒科。hRSV引起的主要和研究最多的病理是支气管炎和肺炎，但是近年来，有证据表明hRSV感染与诸如心肌炎、低钠血症、肝炎和脑病的病理相关。

在一项对高热状态儿童进行的研究中，检测到hRSV，其感染与神经系统损害有关。接着，在患有中枢神经系统感染症状（例如癫痫发作，抽搐和颈部僵硬）的患者的脑脊液（CSF）中也检测到该病毒抗体，该研究最重要的发现之一是hRSV感染与神经系统异常（如脑炎）有关。

受hRSV感染后，病毒通过血源性途径从肺部扩散到大脑。在感染患者的脑脊液（CSF）中发现了IL-6，IL8，CCL2，CCL4和脑源性神经营养因子（BDNF）的水平升高，同时发现了针对病毒和病毒RNA的抗体。有人提出，hRSV可以感染神经元。然而，这些结果仅在体外培养中有报道，没有体内证据显示hRSV是否感染神经元或其他驻留细胞。

在未来，需要对该领域进行更多研究，以更好地了解由hRSV感染引起的中枢神经系统疾病所涉及的机制。

02

流感病毒（IV）

流感病毒（IV）通过迷走神经从肺部扩散到中枢神经系统，导致炎症状态

IV是与呼吸道感染最相关的病原病毒。甲型流感病毒（IAV），乙型流感病毒（IBV），丙型流感病毒（ICV）和丁型流感病毒（IDV）属于正粘病毒科，并且是各自属的唯一成员。IV病毒也是有包膜的，负义的，分段链的RNA。

儿童和成人都有由IV感染呼吸道疾病与神经系统并发症的相关性，相关临床症状包括脑炎、脊髓炎、脑膜炎、惊厥和格林-巴利综合征。感染IV后，病毒会到达肺部，然后从那里通过迷走神经以神经途径传播到中枢神经系统中。一旦传播至大脑，它就会诱导几种促炎性细胞因子的分泌，例如IL-1，IL-6，IL-8和G-CSF。在感染患者的脑脊液中已检测到IV病毒RNA，并且还有小胶质细胞凋亡的相关报道。

03

冠状病毒（Cov）

人类冠状病毒（HCoV）通过嗅球进入中枢神经系统，引起炎症和脱髓鞘

CoV是一组属于冠状病毒科和Nidovirales病毒的病毒。CoV是有包膜病毒，带有长度约为30 Kb的阳性非分段单链RNA基因组，是RNA病毒中最大的一种。它们的名字源于它们独特的冠状形状，冠状病毒在啮齿动物，猫，猪和人类等多种宿主中引起广泛的呼吸道和肠道疾病。有几种人类CoV（HCoV）被描述为人类致病菌，其中包括这次的新冠病毒（CoV-19）,中东呼吸综合症CoV（MERS-CoV）和严重急性呼吸综合症CoV（SARS-CoV），他们都有各自不同的基因型。

值得注意的是，他们的一些宿主（包括其中的人类）已经出现了这些病毒的神经营养和神经侵袭情况，从而导致诸如多发性硬化症（MS）和脑脊髓炎等临床反应。鼻部感染后，HCoV可以通过嗅球到达中枢神经系统，因为这部分大脑的消融限制了其在小鼠中的神经营养能力。

一旦感染确定，该病毒可以在不到7天的时间内到达整个大脑和CSF。因此，已经描述了该病毒可以诱导脱髓鞘。同样，已经描述了原代神经胶质培养物在病毒感染后分泌IL-6，IL-12p40，IL-15，TNF-α，CXCL9和CXCL10。

04

人类偏肺病毒（hMPV）

hMPV是一种新病毒，于2001年在荷兰首次报道，它的基因组是负义的，长度约13Kb，上面编码有9种结构蛋白。自从发现以来，尽管尚未完全确定其疾病负担，但一些流行病学报告已将其列为全球最流行的呼吸道病毒之一。

尽管它也可以感染健康成年人使其具有轻度症状，但它主要感染对象还是新生儿，婴儿和免疫功能低下的患者从而导致呼吸系统疾病。在人类中，有少数与脑炎和hMPV感染有关的报道。hMPV仍然是一种病毒制剂，需要对其进行全面表征，因为尽管其大多数与呼吸有关的发病机制已受到关注，但它是否在中枢神经系统的细胞中有潜伏的能力仍需进一步研究。

到目前为止，科学家已经针对每种病毒建立了几种小鼠模型，从而可以获取新数据并发展有关其神经营养能力和神经系统症状的了解。然而，由于这些中枢神经系统病理的许多方面仍然未知，因此仍需要进一步的研究。这些研究将为迫切需要表征的话题增加新方法和优势，因为许多儿童目前可能表现出这些症状并且没有得到适当的治疗，因为可能无法诊断出各自的病毒感染。