PD-1/PD-L1、CAR-T治疗肿瘤的优势和局限性明显，突破点在哪里？学术资讯

来源：医世象

肿瘤虽是一类古老的疾病，但其发病机理不明确，病人死亡率高，治疗极其困难，严重威胁着人民群众的健康，亟需探寻创新性的治疗方案。
免疫细胞治疗以其良好的安全性和有效性，越来越受到重视，有望成为最有希望的肿瘤治疗新方法。
2019年1月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据。报告显示，2015年全国恶性肿瘤发病约392.9万人，较2014年的380.4万增加12.5万，增长率为3.2%；这意味着，平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟有7.5人被确诊为癌症。
01 免疫疗法看得见的优势！
随着科学技术的快速发展，科研人员发现免疫细胞对肿瘤治疗的有效性起着非常重要的作用。
到目前为止，临床科研人员拓展了传统治疗肿瘤的3大主流方法：手术、放疗和化疗，积极运用介入治疗、中医药治疗、营养治疗、免疫治疗等手段。
其中肿瘤免疫治疗由于其卓越的创新性和疗效性，被Science杂志评为2013年度十大科学突破之首。
伴随着肿瘤免疫治疗科研成果的井喷，其在肿瘤治疗中的地位和群众认可度与日俱增，肿瘤治疗已经进入了肿瘤免疫细胞治疗的新时代，并将成为恶性肿瘤患者的新选择。
免疫治疗通过激活人体本身的免疫系统，依靠自身的免疫机能杀灭癌细胞。目前已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性。
2018年的诺贝尔生理学奖和医学奖授予两位肿瘤免疫学家，使我们清楚的认识到免疫细胞疗法对于癌症的治疗取得的革命性的突破。

02 肿瘤微环境限制了其应用效果
免疫疗法的成功令人振奋，FDA陆续批准了CTLA4、PD-1、PD-L1、CAR-T等免疫治疗药物上市，无数患者在它的干预下取得了显著疗效。
但遗憾的是，仍有一部分患者对免疫疗法没有应答，这是由于肿瘤微环境存在免疫抑制机制。
肿瘤微环境成分非常复杂，对肿瘤细胞增殖、转移、耐药等起到不同促进作用。肿瘤微环境中存在很多炎症细胞，大多都是非特异性的免疫细胞，包括中性粒细胞，及骨髓来源的抑制性细胞等，这些细胞会抑制肿瘤微环境中的正向免疫功能，从而使正常免疫细胞不能攻击肿瘤细胞，导致肿瘤恶性增殖。
医学研究人员也意识到了肿瘤微环境具有复杂性和多样性，其对免疫治疗疗效起到重要影响。

03 PD-1/PD-L1的优势和局限性
2014年7月，BMS公司的PD-1单克隆抗体药物Opdivo在日本获批上市，成为全球第一个抗PD-1的上市药物。
免疫检查点抑制剂治疗是指利用单克隆抗体抑制免疫检查点，接触抑制T细胞的“刹车”装置，恢复免疫细胞的抗肿瘤活性，从而消灭肿瘤细胞。
但是，免疫检查点抑制剂药物的疗效很大程度上依赖肿瘤突变负荷（TMB）的大小，高肿瘤突变负荷的患者更能从免疫检查点抑制剂药物治疗中获益。同时，也依赖患者微卫星不稳定（MSI）状态，肿瘤细胞PD-L1的表达情况，这就在某种程度上限制了免疫检查点抑制剂药物的应用范围。
此外，免疫检查点抑制剂药物对T细胞免疫抑制的解除是非特异的，部分不能识别肿瘤但能识别人体自身正常细胞的T细胞也会被解除免疫抑制，从而攻击人体自身的正常细胞引发自身免疫性疾病。目前已有多个使用免疫检查点抑制剂药物治疗肿瘤的过程中引起自身免疫性糖尿病和心肌炎的相关报导。

04 CAR-T/TCR-T的优势和局限性
2017年8月31日，美国FDA发布了第一个名为Kymriah的CAR-T细胞药物批准上市的信息，应用于儿童和年轻成年患者急性淋巴细胞性白血病（ALL）。
CAR-T疗法中文名称是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，医学技术人员通过基因工程技术，将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），形成CAR-T细胞。
“定位导航装置”CAR可专门识别体内肿瘤细胞，并通过免疫作用释放大量的多种效应因子，它们能高效地杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。但是，CAR-T治疗应用范围狭窄，批准的仅在某些血液系统肿瘤，在实体瘤领域的治疗中仍然存在许多局限性。
与CAR-T技术相比，T细胞受体基因工程化T细胞（T cell receptor enginered T cells，TCR-T）治疗技术更为安全。但是，TCR-T受限于靶点和HLA分型两个要素，故适用范围狭窄。
因此，无论CAR-T还是TCR-T，甚至包括靶向药物，均针对单一靶点。但是实体肿瘤呈现的突变谱是动态变化的，新的突变不断产生，同时伴随部分旧的突变消失，故仅针对单一靶点的治疗“按下葫芦浮起瓢”，具有明显的限制性。因为携带其他突变的肿瘤细胞会继续生长，这也是目前基因工程化T细胞治疗后很快耐药或复发的原因。

05 问题的突破点在哪儿？
由于免疫检查点抑制剂药物（PD-1/PD-L1）获益人群限制性大，同时具有一定的副作用；CAR-T及TCR-T免疫治疗应用范围窄，靶点单一局限性明显。因此问题的突破口在哪儿？
首先，不同类型的肿瘤具有不同的基因突变；其次，即使同一种类型的肿瘤在不同患者个体间也很少有完全相同的基因突变；
再次，甚至是同一患者肿瘤内部的不同部位都存在着广泛的突变异质性；
最后，除了肿瘤内部的空间异质性，肿瘤还存在时间异质性，即同一肿瘤在不同的发生发展时期也存在广泛的突变异质性。
正是因为肿瘤突变是高度异质性，高度个体化的，这就使得现在的肿瘤治疗药物研发，陷入了反复的“打地鼠”游戏之中，因此，亟需创新性的治疗方案，应对上述问题。
集群靶标特异性的MCTL，或非特异性的可突破肿瘤微环境的免疫细胞，应该是可以解决上述问题的。

来源：medhealife 医世象

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