李汇华团队发现去泛素化酶调控心肌肥厚及心衰发生的新机制学术资讯

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心力衰竭（心衰）是各种心脏病的终末阶段，5年存活率小于50%，仍无特效疗法。因此，阐明心衰发病的分子机制、发现新的干预靶点，对降低心衰患者的死亡率具有重要意义。

病理性心肌肥厚是导致心衰的重要机制之一。泛素-蛋白酶体系统(UPS)是调节心肌细胞内蛋白质降解的主要途径。UPS主要包括泛素激活酶（E1）、泛素转运酶（E2）、泛素连接酶（E3）、26S蛋白酶体和去泛素化酶（DUB）。近些年，李汇华教授团体发现多种E3s和26S蛋白酶体在心肌重构和心衰中发挥重要的作用。DUBs作为泛素化过程的反向调节酶，可抑制蛋白质的泛素化和被蛋白酶体降解。但是，DUBs在心肌肥厚和心衰中的作用尚不清楚。

近日，大连医科大学附属第一医院/首都医科大学北京朝阳医院李汇华教授团队在Science Advances杂志上发表了题为“The deubiquitinase UCHL1 regulates cardiac hypertrophy by stabilizing epidermal growth factor receptor”的研究论文（第一作者毕海连博士）。这项研究发现泛素羧基末端水解酶L1（UCHL1）通过去泛素化和稳定表皮生长因子受体（EGFR），促进心肌肥厚及心力衰竭的发生。首次揭示了UCHL1在心肌肥厚向心衰发生发展过程的作用及机制，为心衰的早期干预提供了新靶点。

在这项研究中，作者应用基因表达谱芯片对小鼠心肌肥厚过程中DUB表达谱进行了筛选，发现在53种DUBs中UCHL1的表达升高最显著。为了进一步研究UCHL1在心肌肥厚中的作用，在心肌细胞和小鼠心脏中敲低UCHL1表达，明显改善了激动剂或压力超负荷引起的心肌肥厚和心功能降低。相反，在心肌细胞和小鼠心脏中过表达UCHL1则加快心肌肥厚和心衰的发生。其作用的分子机制是UCHL1直接与EGFR相互作用，抑制EGFR泛素化和降解，并激活其下游信号通路（PI3K/AKT/ERK），导致心肌肥厚和心衰的发生。最后，应用UCHL1的抑制剂LDN-57444可显著改善或逆转心肌肥厚向心衰发展的过程（如下图所示）。这项研究揭示了UCHL1调节心衰发生的新机制，提示UCHL1可能作为干预心衰的一个新靶点。

李汇华, 博士生导师，教育部长江学者特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者，入选“国家百千万人才工程”并获得“有突出贡献中青年专家”、获得中国侨界创新人才贡献奖、享受国务院政府特殊津贴。长期从事心血管疾病（包括心衰、冠心病、高血压及心律失常等）发生发展的病理生理机制研究。以通讯作者/第一（共同）作者在国际一流刊物包括European Heart Journal、Circulation、JCI、Science Advances等上发表SCI论文130余篇。

原文链接：https://advances.sciencemag.org/content/6/16/eaax4826

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