解析新冠重要药靶RNA复制酶结合瑞德西韦的结构并揭示其抑制机制学术资讯

来源：iNature

原标题：Science：徐华强/张岩/张抒扬/许叶春合作团队解析新冠重要药靶RNA复制酶结合瑞德西韦的结构并揭示其抑制机制

由于新病例的迅速增加，2019年冠状病毒病（COVID-19）很快引起了全球关注，病原体被鉴定为SARS-CoV-2。截至目前（4月30日），据约翰·霍普金斯大学发布的实时统计数据，全球累计新冠肺炎确诊病例超过323万例，死亡人数达22万。这些数字每天都会更新，而且预计还会进一步增加。SARS-CoV-2的复制需要依赖病毒RNA的RNA聚合酶（RdRp），这是抗病毒药物Remdesivir的直接靶标。当前，尚无可用于预防或治疗COVID-19感染的疫苗或药物，并且大多数感染患者都接受了支持治疗。

2020年5月1日，中科院上海药物所徐华强，许叶春，浙江大学张岩及清华大学张抒扬共同通讯在Science 在线发表未经同行评审的题为“Structural basis for inhibition of the RNA-dependent RNA polymerase from SARS-CoV-2 by remdesivir”的研究论文，该研究确定了SARS-CoV-2 RdRp复合物的自然形式或与模板引物RNA和抗病毒药物Remdesivir的两个冷冻EM结构。复合物的结构表明，部分双链RNA模板插入了RdRp的中央通道，在其中Remdesivir被掺入到第一个复制的碱基对中并终止了链的延长。该结构为病毒RNA复制的工作机制提供了重要的见识，并为对抗病毒感染的药物设计提供了合理的模板。

由于新病例的迅速增加，2019年冠状病毒病（COVID-19）很快引起了全球关注。新型冠状病毒感染被认为是从动物传播的，病原体被鉴定为SARS-CoV-2。到2020年1月，怀疑最初受感染的患者是通过人与人之间的传播感染了该病毒。自2020年1月以来，该病毒已迅速传播到中国大部分地区和其他国家。截至2020年4月10日，全球确诊病例累计超过160万例，死亡9.6万余例。这些数字每天都会更新，而且预计还会进一步增加。

新冠肺炎病毒的RNA复制酶结合RNA和抑制剂瑞德西韦复合物的冷冻电镜结构。

SARS-CoV-2是一种正链RNA病毒，其复制由病毒非结构蛋白（nsp）的多亚基复制/转录复合体介导。该复合物的核心成分是RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的催化亚基（nsp12）。 nsp12本身几乎没有活性，其功能需要包括nsp7和nsp8在内的辅助因子，这会增加RdRp在模板结合和合成能力方面的活性。

还建议将RdRp用作抗病毒药物核苷酸类别的靶标，包括Remdesivir，后者是一种前药，可在细胞内以三磷酸形式（RTP）转化为活性药物。因此，RdRp一直是结构生物学深入研究的主题。已经确定了nsp7，nsp8的结构以及nsp12-nsp7-nsp8的复合体，提供了RdRp复合体组件的整体架构。

本文通讯作者：徐华强（左上）、张岩（右上）、张抒扬（左下）、许叶春（右下）。

但是，尚未解决SARS-CoV-2 RdRp与RNA模板或核苷酸抑制剂复合的结构，这在我们对RdRp的工作机制的理解上形成了知识鸿沟，并且阻碍了针对这种病毒感染的药物研发工作。为了填补上述知识空白，该研究确定了SARS-CoV-2 RdRp复合物的自然形式或与模板引物RNA和抗病毒药物Remdesivir的两个冷冻EM结构。

复合物的结构表明，部分双链RNA模板插入了RdRp的中央通道，在其中Remdesivir被掺入到第一个复制的碱基对中并终止了链的延长。该结构为病毒RNA复制的工作机制提供了重要的见识，并为对抗病毒感染的药物设计提供了合理的模板。

参考消息：

https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/30/science.abc1560

来源：Plant_ihuman iNature

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU3MTE3MjUyOA==&mid=2247508575&idx=6&sn=4f95f31848014a27de829b2bbe3165c2&chksm=fce6d180cb9158960f922b08418ee2b0502a6dd7adc05e309c4f79d367cc0dac504b20cda917#rd

电话：（010）86409582

邮箱：kejie@scimall.org.cn